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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-12526
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/1252/


Schmieder, Rüdiger Stefan

Der Einfluss von Stickstoffmonoxid auf die schockinduzierte Hämoxygenase-1 Expression in der Leber der Ratte

Effect of nitric oxide on the shock-induced hepatic heme oxygenase-1 expression in the liver of the rat

Dokument1.pdf (1.072 KB) (md5sum: 0e4f6f031ef093e6aa0a7ec6ca129867)

Kurzfassung in Deutsch

Neuere Studien legen nahe, daß die hepatische Expression der Hämoxygenase-1 (HO-1) vor hepatozellulären Schäden nach hämorrhagischem Schock (HS) und Reperfusion schützen kann. Über die Regulation der HO-1 ist bisher nur wenig bekannt. In kultivierten Zellen in vitro konnte gezeigt werden, daß Stickstoffmonoxid (NO) die HO-1 Expression beeinflußt. In unserer Studie untersuchten wir die Rolle von NO bei der Regulation der HO-1 Expression nach HS und Reperfusion in der Rattenleber in vivo. In Übereinstimmung mit vorangegangenen Studien wurde die HO-1 mRNS und das HO-1 Protein im Vergleich zur Kontrollgruppe stark nach HS und Reperfusion exprimiert. Eine Gabe von Molsidomin (3 mg / kgKG), einem NO-Donator, nach HS mit Reperfusion verringerte die Anreicherung von HO-1 mRNS und HO-1 Protein. Molsidomin verhinderte auch den schockinduzierten Anstieg der DNS Bindungsaktivität des Transkriptionsfaktors Aktivatorprotein-1 (AP-1). Die Anreicherung des nukleären Faktors κB (NF-κB) veränderte sich bei allen Versuchsgruppen nicht. Die Wirkung von NO ist nicht auf die HO-1 begrenzt. Auch andere, von der HO-1 unabhängig aktivierte Enzyme werden von NO bei ihrer Expression beeinflußt. So war nach der Gabe von Molsidomin eine Verringerung der Hitzeschockprotein 70 (HSP 70) Expression nachweisbar. Außerdem verhinderte Molsidomin die Anreicherung der Leberenzyme a-Glutathion-S-Transferase (α-GST) und Alanin Aminotransferase (ALT) im Serum, die normalerweise nach HS ansteigen und als Marker für den Grad der Leberzellschädigung dienen. Dagegen konnte die Verabreichung von L-NAME (1 mg / kgKG), einem Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) Hemmer, nur geringe Effekte auf die Expression nach HS und Reperfusion aufweisen. Diese Ergebnisse zeigen eine Reduktion von schockinduzierten Leberzellschäden nach Gabe von exogenem NO, eine Verringerung der Bindungsaktivität von streßsensitiven Transkriptionsfaktoren und eine Verringerung der Expression von streßinduzierbaren Proteinen wie HO-1. Dagegen scheint das endogen gebildete NO nur eine untergeordnetere Rolle bei der Kontrolle der hepatischen HO-1 Expression zu spielen, da eine Hemmung der endogenen Bildung durch L-NAME kaum eine Wirkung zeigte.


Kurzfassung in Englisch

Recent evidence suggests that the hepatic expression of heme oxygenase-1 (HO-1) may preserve hepatocellular integrity after hemorragic shock and resuscitation (HR). Since nitric oxide (NO) has been shown to modulate HO-1 expression in cultured cells in vitro, we determined its potential role inthe regulation of HO-1 expression after HR in the liver in vivo. In agreement with previos results, HO-1 messeger RNA (mRNA) and protein were highly induced after HR when compared to time-matched sham controls. Administration of the NO-donor molsidomine during resuscitation attenuated the accumulation of HO-1mRNA and protein. In addition, molsidomine prevented the shock-induced increase in the DNA binding activity of the activator protein-1(AP-1), but did not alter the activity of the nuclear transcription factor-kappaB (NF-kB),another factor that can bind to the HO-1 promotor. The suppressing action of molsidomine was not confined to HO-1 since the hepatic expression of the 70-kD major heat shock protein (HSP70) in response to HR was also diminished. Moreover, molsidomine prevented the HR-induced increase in the serum activity of alanine aminotransferase and alpha-glutathione-S-transferase that could otherwise be observed after HR. in contrast, administration of the NO synthase inhibitor L-NAME had either no or only minor effects on the primary experimental endpoints of the present study. These findings would be consistent with a reduction of shock-induced liver damage by exogenous NO, which in turnprvents the subsequent activation of injury-sensitive transcription factors, therefore attenuating the expression of stress-inducible proteins such as HO-1. in contrast, endogenously generated NO does not seem to play a major role in the control of hepatic expression of HO-1 after HR.


SWD-Schlagwörter: Leber , Hitzeschock-Proteine , Hämorrhagischer Schock , Transkriptionsfaktor
Freie Schlagwörter (englisch): liver , hemorrhagic shock , heat shock proteins , transcription factors
Institut: Anaesthesiologische Univ.-Klinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Pannen, Benedikt H. J. (Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.10.2003
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 19.04.2004
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