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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-14623
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/1462/

Glatz, Heiko

Darstellung neuartiger Festphasenmaterialien für die kombinatorische Synthese

Preparation of new solid phase materials for combinatorial synthesis

Kurzfassung in Deutsch

In der vorliegenden Doktorarbeit wurden verschiedene neuartige FRPSGs dargestellt, die für unterschiedliche Anwendungen zur Verfügung stehen. Sie können wie normales Kieselgel in der präparativen Säulenchromatografie verwendet werden. Dabei bieten sie vor allem bei der Aufreinigung perfluorierter Substanzen wie z.B. perfluorierter Liganden Vorteile gegenüber herkömmlichen Kieselgelen wie im Arbeitskreis an verschiedenen Beispielen gezeigt werden konnte.
Ein weiteres wichtiges Anwendungsgebiet ist die Immobilisierung von perfluorierten Katalysatoren, Schutzgruppen und Reagenzien. Die erhaltenen Materialien können wie kovalent an die feste Phase gebundene Katalysatoren bzw. Reagenzien benutzt werden mit dem Vorteil, dass sie jederzeit unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel wie Diethylether abgelöst und somit mit den herkömmlichen Analyseverfahren charakterisiert werden können. Bei der Katalyse selbst können die perfluorierten Katalysatoren durch geeignete Lösungsmittel vom FRPSG abgelöst werden und katalysieren die Reaktion in homogener Lösung. Nach beendeter Reaktion werden sie durch Wechsel des Lösungsmittels wieder auf der Festphase immobilisiert und stehen weiteren Katalysezyklen zur Verfügung.
Um das Potenzial des FRPSG zur Immobilisierung von Reagenzien zu demonstrieren, wurde im Arbeitskreis bereits bekanntes Perfluorphenylphosphin auf FRPSG immobilisiert und damit erfolgreich Wittig-Reaktionen mit verschiedenen Aldehyden durchgeführt. Desweiteren konnte eine neue, effiziente Syntheseroute für dieses Perfluorphosphin etabliert werden.
Anhand von HPLC- und Säulenchromatographie-Experimenten in Kooperation mit Christophe Blay vom Arbeitskreis Engelhardt in Saarbrücken wurde die Retention fluorierter und nichtfluorierter Substanzen auf FRPSG evaluiert. Dabei zeigte sich, dass FRPSG im Unterschied zu normalen, nichtfluorierten RP-Phasen die fluorierten Moleküle deutlich stärker zurückhält als nichtfluorierte Moleküle, was auf spezifische Fluor-Fluor-Interaktionen hindeutet. Dies unterstreicht das Potenzial des FRPSG als Trägermaterial für perfluorierte Katalysatoren, Reagenzien und Scavenger. Darüberhinaus wurde Acetonitril/Wasser als günstiges Laufmittel ermittelt, was insofern einen grossen Vorteil darstellt, dass dies ein Standardlaufmittel der HPLC-Chromatografie ist und somit die üblichen Aufreinigungsprotokolle verwendet werden können.
In einer weiteren Kooperation mit Daniel Mägde vom Arbeitskreis Rühe am Institut für Mikrosystemtechnik in Freiburg konnte ein neuartiges Festphasenmaterial für die Anbindung von Katalysatoren oder zur festphasenunterstützten Synthese von Biomolekülen entwickelt werden. Bei diesem Material handelt es sich um ein Hybridmaterial, dessen Kern aus grobporigem Kieselgel besteht, welches anschließend durch Oberflächenpolymerisation mit einer kovalent angebundenen Polymerschicht modifiziert wurde. Diese Polymerschicht kann durch den Einbau von Comonomeren sowohl mit Aminogruppen als auch mit Aktivestergruppen modifiziert werden. Dabei kann durch Variation der Konzentration des funktionalisierten Comonomers die Beladung des Materials mit funktionellen Gruppen gesteuert werden. Im Vergleich zu den bisher verwendeten Materialien auf Kieselgelbasis (Controlled Pore Glass (CPG)) für die DNA-Synthese läßt sich bei dem neuen Material eine höhere Beladung erreichen. Desweiteren weist dieses Material im Vergleich zu Materialien auf Polystyrolbasis eine hohe Rigidität auf, was seinen Einsatz als Trägermaterial in Durchflusssystemen interessant erscheinen lässt.

Kurzfassung in Englisch

In the course of this PhD work new solid phase materials for combinatorial synthesis and chromatography were developed. Novel fluorous reversed phase silica gels (FRPSGs) were synthesized and used for purification of fluorinated compounds and as solid support for the immobilization of perfluoro-modified catalysts and reagents.
The application of FRPSG as stationary phase in HPLC-analysis was evaluated in cooperation with C. Blay (research group of H. Engelhardt/ Saarbrücken). It could be shown that highly fluorinated compounds are retained more strongly on FRPSG than “normal” organic molecules. The comparison with commercially available C18-RP-columns revealed, that on these stationary phases the retention of fluorinated compounds is much lower than the retention of normal “lipophilic” substances. These results, which will be published soon, underline the potential of FRPSG in fluorous synthesis. The use of acetonitrile/water-mixtures, the standard eluents in HPLC-analysis, for elution is a further advantage.
Furthermore it was demonstrated, that FRPSG is superior to normal silicagel with respect to the purification of perfluorinated compounds by column chromatography.
The potential of the new material for purification of oligonucleotides by a modified trityl-on-technology using a perfluorinated trityl-group is currently investigated in our research group.

The utility of the new FRPSG for the immobilization of catalysts was demonstrated using FRPSG-immobilized Pd-catalysts for Suzuki and Sonogashira-couplings. The catalysts could be easiliy recovered after reaction by filtration and were reused three times with no significant loss of activity. (C. C. Tzschucke, C. Markert, H. Glatz, W. Bannwarth, Angew. Chem. 2002, 114, 4678-4681)
The FRPSG was also used for the immobilization of a perfluorinated benzylalcohol. The resulting support, which can be compared with hydroxymethylated polystyrene-resin, was successfully employed in the solid phase synthesis of a small library of quinazolindiones. (D. Schwinn, H. Glatz, W. Bannwarth, Helv. Chim. Acta 2003, 86, 188-195)
Furthermore the Wittig-reaction with a perfluorinated phosphine was adapted to solid phase using the new FRPSG. Therefore perfluorinated phosphine was immobilized on FRPSG and used for the microwave-mediated formation of phosphonium-salts. The subsequent Wittig-reaction led to a small set of cinnamonic acids.

A different type of solid phase material was developed in cooperation with D. Mägde (research group of J. Rühe/ IMTEC Freiburg). This material is based on mesoporous silica gel, which was modified with a thin layer of polystyrene-acrylamid-copolymer by surface polymerization. This polymeric layer could be functionalized with amino groups or active ester groups. The advantage of the new material is its rigidity which renders the material an ideal support for pass-flow-reactors. It can be applied in DNA-synthesis, solid phase organic synthesis (SPOS) and also for the immobilization of catalysts as demonstrated by F. Michalek by using FRPSG-immobilized ruthenium-catalyst for metathesis reactions.

In summary new promising solid support materials with interesting properties were synthesized, which will hopefully find broad application in organic synthesis and combinatorial chemistry.