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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-15692
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/1569/


Engelmann, Stephan

Entwicklung eines lösungsmittelfreien Befilmungsverfahren für feste Arzneiformen

Development of a solvent free coating process of solid pharmaceutical dosage forms

Dokument1.pdf (8.380 KB) (md5sum: 2206dd18fdcfeaa68106cbc3e28e4e3d)

Kurzfassung in Deutsch

Ziel dieser Arbeit war es, ein völlig lösungsmittelfreies Befilmungsverfahren für feste Arzneiformen zu entwickeln. Als einfachste Formulierung dafür wurden Kombinationen aus Polymerpulver und flüssigen Weichmacher angesehen. Es wurden als Polymerkomponenten auf Polyacrylatbasis zwei Retard- (Eudragit RS PO, RL PO) und ein magensaftresistenter Filmbildner (Eudragit L100-55) ausgewählt. Als Weichmacher dienten Triethylcitrat (TEC), Diethylphathalat (DEP) und Dibutylsebacat (DBS).

Für diese Kombinationen wurde ein Verfahren zur Herstellung von Testfilmen entwickelt. Dabei rotiert eine spezielle Alufolie auf einem Zylinder an einer Pulver- (vibrierende Schwingrinne, Corona-Powder-Delivery-System oder Schneckendosierer) und einer Weichmacherzuführungseinheit (handelsübliche Sprühdüse) vorbei. So wird auf dieser Folie eine homogene Mischung dieser beiden Komponenten erzeugt.

Die optimalen Bedingungen zur Bildung eines klaren, rifreien Films wurde durch Fixierung obiger Proben auf einer Heizplatte mit einem Temperaturgradienten von 25-85°C, ermittelt. Der auf wässrige Dispersionen beschränkte Begriff der „Minimalen Filmbildetemperatur (MFT)“ wurde beim lösungsmittelfreien Verfilmen durch den Begriff „Minimale Verfilmungstemperatur (MVT)“ ersetzt. Um solvent-free Systeme ausreichende beschreiben zu können, ist zusätzlich ein Zeitparameter, die „Minimale Verfilmungstemperatur Einpendelzeit (MVTE)“ nötig.

Ein Zusammenhang zwischen MVTE und der Dauer der Penetration des Weichmachers in das Polymers konnte durch FT-IR/NIR-Imaging-Untersuchungen hergestellt werden.

Der Einfluss der Hildebrand`schen Löslichkeit, des Kontaktwinkels, der Glasübergangstemperatur des Polymers und der Viskosität der Weichmacher auf MVT und MVTE wurden untersucht. Ein Zusammenhang zwischen MVTE und der Dauer der Penetration des Weichmachers in das Polymers konnte durch FT-IR/NIR-Imaging-Untersuchungen hergestellt werden.

In der Franz-Diffussionszelle wurde die Funktionalität der Testfilme geprüft. Für drei Kombinationen (Eudragit RS PO bzw. RL PO + 40% TEC bzw. DEP) wurde Retardwirkung erzielt. Durch Vergleich des Verhaltens in der Franzzelle eines solchen lösungsmittelfreien Films mit einem analogen wasserbasierten, wurde festgestellt, dass eine Vergleichbarkeit nur bei doppelten Polymerauftrag gegeben war.

Alle Filme zeigten jedoch nach Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen starke Nachhärtungserscheinungen mit sinkender Durchlässigkeit für den Wirkstoff.

Mit einer dieser Formulierung (Eudragit RS PO + 40% TEC) wurden nun Pellets in einer Labor-Wirbelschicht befilmt. Dafür wurde das Polymerpulver über einen Schneckendosierer in eine speziell entwickelte Zuführungseinrichtung dosiert und entweder direkt oder über eine Ringspaltdüse in das Pelletbett eingeblasen. Der Weichmacher wurde parallel entweder über eine handelübliche Flüssigkeitsdüse oder über den Flüssigkeitsquerschnitt der Ringspaltdüse versprüht. Es wurden Pellets erhalten, die bei doppeltem Polymerauftrag eine mit dem wässrigen Verfahren ähnliche Freisetzung zeigten.

Das Verfahren ist robust gegenüber kritischen Parametern wie Temperatur oder Einwirkzeit und gut reproduzierbar. Jedoch zeigen die Pellets ebenso wie die freien Filme Nachhärteffekt nach Lagerung bei Stressbedingungen. Dies muss gegebenenfalls durch entsprechende Verpackung gemildert werden.

Ein grosser Vorteil des neuentwickelten Verfahrens gegenüber dem wässrigen Verfahren liegt in einer drastisch verkürzten Prozesszeit.


Kurzfassung in Englisch

Aim of this doctoral thesis was the development of a completely solvent free coating procedure for solid pharmaceutical dosage forms. As most simple conceivable formulation for this purpose is a combination of film builder polymer powder and liquid plasticizer. As polymer component were chosen polyacrylat-based polymers - two prolonged release (Eudragit RS PO; RL PO) and one gastric resistant (Eudragit L100-55). As plasticizers were used Triethylcitrat (TEC), Diethylphathalat (DEP) and Dibutylsebacat (DBS).

For these combinations a procedure for preparation of test films was developed. Thereby a specific aluminium foil is fixed on a rotating cylinder. Caused by cylinder rotation the foil passes by powder supply unit (vibratory channel, corona powder gun or spiral powder feeder) and a plasticizer supply (commercially available spray nozzle). So a homogenous mixture of both components is achieved.

Ideal conditions of building a transparent, crack free film were tested by fixing the sample prepared as described above on a heating surface with a gradient of temperature from 25 to 85 °C. The exclusive for water based lattices used term Minimal Filming Temperature (MFT) was substituted by Minimal Temperature of Filming (MTF). To define these solvent free mixtures sufficiently, additionally a time parameter is necessary (Minimal Temperature of Filming Time (MTFT).

Minimal Temperature of Time could be correlated to the penetration time of plasticizer into polymer powder by FT-IR/NIR experiments.

The influence of Hildebrand solubility, of contact angel, the glass transition of polymer und viscosity of plasticizer on MTF and MTFT was examined.

The functionality of free films was tested in Franz Diffusion Cell (FD-C). For three combination (Eudragit RS PO or Eudragit RL PO and 40 % TEC or 40% DEP) the expected prolonged release/ permeation profile was found. By comparison the diffusion profiles of solvent free and water based prepared films in FD-C experiments, it was found, that only significant equal profiles were achieved, if a twice quantity of polymer is applied for solvent free process.

All films showed curing effects with decreased permeability for Active Pharmaceutical ingredient after storage at accelerated conditions (ICH) for 6 month.

One formulation (Eudragit RS PO + 40% TEC) was applied in coating of beads in a modified common lab fluidised bed coater. Therefore polymer powder was delivered to herby developed supply device by a spiral powder feeder and applied direct or by annular gap nozzle to beads bed. Plasticizer was simultaneously applied by common liquid nozzle or the liquid section of annular gap nozzle. By solvent free coating beads nearby equal to water based coated ones were achieved, when the twice quantity of polymer powder was applied.

Solvent free coating procedure is robust against the critical parameter temperature treatment and time of temperature treatment. Solvent free coated beads showed same curing effects as water based coated after storage at accelerated conditions. If necessary these effects should be prevented by appropriate packaging material.

Most important advantage of hereby new developed process is drastic reduction of process time compared to water based coating.


SWD-Schlagwörter: Tablette / Beschichtung
Freie Schlagwörter (deutsch): lösungsmittelfreie Befilmung , Minimale Verfilungstemperatur (MFT) , MFT-Zeit
Freie Schlagwörter (englisch): solvent free coating , minimal temperature of filming (time)
Institut: Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Schubert, Rolf (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.07.2004
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 13.01.2005
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