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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-15766
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/1576/


Biester, Sabine

Ex vivo Gentherapie der murinen Mukopolysaccharidose Typ VI durch retroviralen Transfer der humanen Arylsulfatase B cDNA

Ex vivo gene therapy through retroviral transfer of human arylsulfatase B cDNA

Dokument1.pdf (7.445 KB) (md5sum: efb377fdd03aef5a9f050e3474d0ff6d)

Kurzfassung in Deutsch

Die Mukopolysaccharidose Typ VI (MPS VI, Maroteaux- Lamy Syndrom) ist eine autosomal rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, bedingt durch die Defizienz der Arylsulfatase B (ASB). Betroffene Patienten leiden unter einer Wachstumsretadierung, welche zu schwerer Behinderung führt. Zum Symptomkomplex gehören weiter Knochen- und Gelenkveränderungen (Dysosotosis multiplex), sowie Beteiligung innerer Organe mit Hepatosplenomegalie, Herzklappenverdickung und Kardiomyopathie. Hervorzuheben ist die normale geistige Entwicklung der Erkrankten. Die klassische MPS VI verläuft im frühen Erwachsenenalter aufgrund ihrer kardialen Komplikationen, kombinierte Herzklappenverengung und Insuffizienz, sowie Kardiomyopathie, tödlich. Bis heute ist nur eine symptomatische Therapie der MPS VI möglich.

Die MPS VI Maus, ein durch homologe Rekombination gewonnenes Knock- out Mausmodell, ist der menschlichen Erkrankung der MPS VI sehr ähnlich. Zur Entwicklung einer kausalen Therapie der menschlichen MPS VI wurde in dieser Arbeit untersucht, ob eine Gentherapie des MPS VI Mausmodells durch einen ex vivo retroviralen Transfer der humanen ASB cDNA eine Verbesserung der Krankheitssymptome erreicht. Knochenmark von ASB -/- 129 Sv/j Mäusen wurde durch den retroviralen Vektor MSCV- ASB auf DNA-Ebene korrigiert. Vier Wochen nach Injektion des mit ASB cDNA transduziertem Knochenmarks in letal bestrahlte ASB -/- 129 Sv/j Mäuse war eine ASB- Aktivität in Gesamtblut meßbar und während der 6 monatigen Beobachtung stabil. Bei diesen Mäusen nahm die renale Ausscheidung von Glykosaminglykanen (GAG) im Vergleich zu nicht behandelten Kontrollen und Kontrollen, welche ohne retrovirale Transduktion knochenmarktransplantiert wurden, ab. Eine gesteigerte ASB- Aktivität in Geweben führte zu einer biochemisch und histologisch nachweisbaren Abnahme der Glykosaminglykanspeicherung in Herz, Leber, und Niere auf nahezu normale Werte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen die Wirksamkeit einer kausalen Therapie der MPS VI im Mausmodell durch Gentransfer des humanen ASB Gens in das hämatopoetische System.


Kurzfassung in Englisch

Mucopoplysaccharidosis Type VI (MPS VI, Maroteeaux Lamy syndrome) is an autosomal recessive lysosomal storage disease, caused by a deficiency of arylsulfatase B. The patients suffer from growth retadation. They also suffer from bone and joint changes, Hepatosplenomegalie, enlargement of heart valves and cardiomyopathy. But it has to be noted that they do not suffer from mental retardation. The MPS VI is lethal in early adulthood.

The knockout mouse model of MPS VI is very similar to human disease. For development of therapy this work evaluates if gene therapy in the mouse model ameliorates the symptoms of MPS VI by retroviral transfer of human Arylsulfatase B (ASB) cDNA. Bone marrow of ASB(-/-) mice was treated with the retroviral vector MSCV- ASB. Four weeks after transfer of MCSV- ASB treated bone marrow into lethal irradiated ASB(-/-) mice, ASB activity was measurable and stable during a period of 6 months. In these mice renal excretion of glykosaminoglycans (GAG) was decreased compared to non treated controls. The elevated ASB activity lead to decrease of GAG storage which was shown by histology and biochemical methods. The results of this work shows an efficacy of retroviral gene therapy in the MPS VI mous model through transfer of human ASB cDNA.


SWD-Schlagwörter: Gentherapie , Virusvektor , Mucopolysaccharidose
Freie Schlagwörter (englisch): gene therapy , mukopolysaccharidosis , retroviral vector
Institut: Inst. für Molekulare Medizin und Zellforschung
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Peters, Christoph (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 09.08.2001
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 07.01.2005
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