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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-15953
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/1595/


König, Dagmar

Natrium-Carboxymethylstärke und Konjac-Glucomannan als abbaubare Hilfsstoffe für das Colon-Targeting

Sodium starch glycolate and konjac-glucomannan as degradable excipients for colon-targeting

Dokument1.pdf (5.497 KB) (md5sum: 3e729981cf7e5a4cc302022eee96cde2)

Kurzfassung in Deutsch

Colon-Targeting beschreibt eine Methode, wodurch ein Wirkstoff nach oraler Einnahme gezielt im Dickdarm aus seiner Arzneiform freigesetzt wird. Dadurch wird eine Behandlung von dickdarmspezifischen Erkrankungen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und dem kolorektalen Karzinom ermöglicht sowie eine systemische Verabreichung von Protein- oder Peptid-Arzneistoffen wie z.B. Insulin und von Arzneistoffen, die im Dickdarm gut absorbiert werden, wie z.B. Theophyllin.
Um das Ziel des Colon-Targeting zu erreichen, werden unterschiedliche Ansätze erforscht. Der druck-kontrollierte Ansatz nutzt den hohen peristaltischen Druck des Dickdarms für das Platzen der Arzneiform aus. Der relativ geringe pH-Unterschied von 0,5 Einheiten zwischen Dünn- und Dickdarm wird beim pH-kontrollierten Ansatz erforscht. Außerdem gibt es noch den zeitkontrollierten Ansatz, der die relativ konstante Dünndarmpassagezeit von 3-4 Stunden ausnutzt, und den enzymkontrollierten Ansatz, bei dem die Bakterienvielfalt, und damit die Vielfalt der abbauenden Enzyme, des Dickdarms im Vordergrund steht, um Filmüberzüge und Matrices abzubauen, die die zu verabreichenden Wirkstoffe enthalten. Besonders im Caecum steigt die Bakterienzahl um mehrere Zehnerpotenzen an, so dass dieser Unterschied ähnlich stark ausgeprägt ist wie der pH-Unterschied zwischen Magen und Dünndarm. Für diesen Ansatz sind besonders abbaubare Polysaccharide geeignet. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei neue Polysaccharide, Natrium-Carboxymethylstärke (Na-CMS) und Konjac-Glucomannan (KGM), auf ihre Eignung für das Colon-Targeting untersucht.
Von beiden Polysacchariden wurde der enzymatische Abbau mit isolierten Enzymen ermittelt. Bei Na-CMS fiel auf, dass neben bakteriellen a-Amylasen auch Pankreasamylasen ein gewisses Abbaupotential haben, die sich aber bei Einarbeitung in einen Filmverband erniedrigt. Bei KGM ist der Abbau durch nur im Dickdarm vorkommende Galactomannanasen spezifischer.
Zur Herstellung von isolierten Filmen wurden eine Filmschleuder und ein Filmziehgerät genutzt, wobei mit letzterem auch eine Herstellung von Filmmischungen möglich war. Als weitere Filmbildner wurden Ethylcellulose (EC), Eudragit® RS und Eudragit® NE verwendet, wobei für Na-CMS nur EC als zweiter Filmbildner verwendet werden konnte. In einer statischen Permeationszelle konnten isolierte Filme auf ihre Stabilität und enzymatische Abbaubarkeit untersucht werden. Bei beiden Polysacchariden ergaben sich teilweise erfolgreiche Ergebnisse, die aber nur bedingt reproduzierbar waren.
Die Hochdruckhomogenisation und Extrusion wurden bei beiden Polysacchariden eingesetzt, um die starke Quellung zu erniedrigen. Bei Na-CMS entstanden bei beiden Verfahren wasserlösliche Produkte, die für die weitere Verwendung ungeeignet waren. Durch die Extrusion von KGM konnte die Quellung erfolgreich reduziert und isolierte Filme hergestellt werden. 30 % Glycerol wurden als geeigneter Weichmacherzusatz für diese Filme eruiert. Die enzymatische Abbaubarkeit dieser Filme konnte in der Permeationszelle bewiesen werden. Die lag-time, also die Zeit, bis der Wirkstoff merklich permeiert, war abhängig von der zugesetzten Enzymaktivität.
In abschließenden Untersuchungen wurde unbehandeltes Na-CMS mit EC und extrudiertes KGM in Mischungen mit EC, Eudragit® RS und Eudragit® NE in einem Wirbelschichtgerät auf Diclofenac-haltige Pellets gesprüht und die Freisetzung untersucht. Die Mischungen mit EC platzten bei beiden Polysacchariden zu früh auf, während bei den KGM-Mischungen mit den Eudragiten nach Enzymzugabe eine reduzierte Freisetzung festgestellt wurde. Versuche mit KGM und Glycerol als Filmüberzug schlugen wegen der schnellen Freisetzung fehl. Mit extrudiertem KGM sollte mit anderen Weichmachern und Filmbildnern nach neuen verbesserten Filmmischungen gesucht werden, da die Untersuchungen mit den isolierten Filmen erfolgversprechend waren.


Kurzfassung in Englisch

Site-specific drug delivery of solid forms to the colon (Colon Targeting) is advantageous for several applications, e.g. for medical treatment of colon cancer or inflammatory bowel diseases like Ulcerative colitis, Crohn´s disease or colorectal carcinoma, as well as for oral application of peptide or protein drugs in case of systemic diseases.
Different approaches have been developed to obtain Colon-Targeting. pH-sensitive systems use the low pH-difference between the small intestine and the cecum. Time-controlled systems use the relatively constant transit time of 3 to 5 hours in the small intestine. Pressure-sensitive systems should be dissolved through the high intestinal pressure in the cecum. Enzymatic-controlled systems use the bacterial enzymes produced by the abundant microflora in the colon to degrade biodegradable materials like poly- and oligosaccharides, which are used in coatings or in matrices of solid dosage forms.
In this work two new polysaccharides, sodium starch glycolate (SSG) and konjac-glucomannan (KGM), were investigated for their potential as excipient for Colon-Targeting.
First of all the enzymatic degradation of the two polysaccharides was investigated. SSG was degradable not only by bacterial alpha-amylases but also (in a smaller part) by pancreatic alpha-amylases. KGM was degraded specifically only by galactomannanases produced by bacteria.
To produce isolated films a spin-casting-apparatus and a film-drawing machine were used. Other film formers like Ethylcellulose (EC), Eudragit® RS and Eudragit® NE were added to the polysaccharides in order to produce film mixtures. In the case of SSG only EC could be used as second film former. Further investigations of stability and enzymatic degradation with these isolated films in a static permeation cell showed partly good results, which were not always reproducable.
Because of the high swelling capacity of both polysaccharides both materials were high-pressure homogenised and extruded to reduce the swelling capacities. In the case of SSG only water soluble products were gained which could not be used for further investigations. Through extrusion the swelling capacity of KGM could be reduced successfully and isolated films in the spin-casting apparatus could be formed. 30 % Glycerol were examined as best plasticizer for KGM. The enzymatic degradation could be proved in the static permeation cell.
In further investigations Diclofenac-Pellets were coated in a fluidized-bed apparatus with mixtures of SSG and EC or with mixtures of extruded KGM with EC, Eudragit® RS and Eudragit® NE. For all pellets the dissolution was examined. The mixtures with EC failed because of a too early dissolution. After addition of enzyme to the pellets coated with mixtures of KGM and Eudragit® the dissolution was reduced. Examinations of mixtures of KGM with Glycerol failed also because of too early dissolution. Other film formers and plasticizers should be searched for mixtures with extruded KGM because of the successful investigations of the isolated films.


SWD-Schlagwörter: Polysaccharide , Targeted drug delivery , Tablette / Beschichtung , Kohlenhydratderivate , Kontrollierte Wirkstofffreisetzung
Freie Schlagwörter (deutsch): Colon-Targeting
Freie Schlagwörter (englisch): Colon-Targeting , filmcoating , colon , polysaccharides , tablet
Institut: Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Schubert, Rolf (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.07.2004
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 20.01.2005
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