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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-16010
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/1601/


Petermann, Ivonne

Untersuchungen zur Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie in Cathepsin L-defizienten Mäusen

Investigation of the pathogenesis of dilated cardiomyopathy in cathepsin L-deficient mice

Dokument1.pdf (1.792 KB) (md5sum: 8279e7f865c0e38ce4676f2c3cd456d0)

Kurzfassung in Deutsch

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch starke Erweiterung der Herzkammern und Einschränkung der Herzfunktion gekennzeichnet ist. Mäuse, die defizient für die lysosomale Cysteinprotease Cathepsin L sind, prägen in einem Alter von 12 Monaten eine DCM aus (Stypmann et al., 2002). Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die Pathogenese der Kardiomyopathie der Cathepsin L-defizienten (ctsl-/-) Maus zu untersuchen.
Bereits im Alter von 3 Tagen weisen Herzen von ctsl-/- Mäusen ultrastrukturelle Alterationen lysosomaler/endosomaler Vesikel auf, die auch in 2 und 12 Monate alten ctsl-/- Herzen auftreten. Im Alter von 2 Monaten zeigen Cathepsin L knockout Mäuse eine erhöhte Expression der natriuretischen Peptide ANP und BNP, die eine verstärkte Belastung des Myokards anzeigen. Zu diesem Zeitpunkt zeigt sich echokardiographisch auch eine verminderte Kontraktion. Im Alter von 4-6 Monaten ist in den CTSL-defizienten Mäusen eine pathologische interstitielle Myokardfibrosierung feststellbar, die weiter zunimmt. Im Alter von 12 Monaten zeigen die Herzen der ctsl-/- Mäuse eine deutliche morphologische Veränderungen und eine ausgeprägte Verminderung der Herzfunktion. Zu diesem Zeitpunkt weisen ca. 25% der Mäuse Fehlfunktionen der Herzklappen und eine ausgeprägte Dilatation des linken Ventrikels auf. Apoptose- und Proliferationsraten im Myokard von ctsl-/- Mäusen unterscheiden sich zu keinem Zeitpunkt der DCM Pathogenese von gleichalten Kontrolltieren.
Um die molekularen Prozesse, die zur Kardiomyopathie von CTSL-defizienten Mäusen führen, näher zu analysieren, wurde das Transkriptom von CTSL-Wildtyp und knockout Mäusen im Alter von 2 und 12 Monaten untersucht und per real time PCR verrifiziert. Die Daten zeigen, neben differentiell exprimierten Genen für Proteine der extrazellulären Matrix, Transkription, Signaltransduktion und Metabolismus, dass viele Gene differentiell exprimiert sind, die in den Transport von Zellorganellen und Vesikeln involviert sind.
Zusammenfassend zeigt die Arbeit, dass strukturelle Alterationen des endosomalen/ lysosomalen Kompartimentes ein frühes und persistierendes Merkmal der Kardiomyopathie Cathepsin L-defizienter Mäuse sind. Damit ordnet sich die DCM in die Gruppe der lysosomal verursachten Herzerkrankungen ein. Kenntnisse über die genaue Funktion von Cathepsin L für die Struktur und Funktion des endosomal/lysosomalen Kompartimentes des Herzens, sollten in Zukunft mit Analysen, wie der in dieser Arbeit begonnenen DIGE-Untersuchung erbracht werden.


Kurzfassung in Englisch

Dilated cardiomyopathy (DCM) is characterized by progressive myocardial remodeling that leads to increases in the end-diastolic and end-systolic ventricle volumes and therefore to impaired pump-function of the heart. Mice deficient for the lysosomal cysteine peptidase cathepsin L (CTSL) show DCM at 12 months of age.
Three days old ctsl-/- mice already show ultrastructural alterations in lysosomal/endosomal compartment which could be observed in 2 and 12 months old mice respectively. Cathepsin L - deficient mice show increased expression of natriuretic peptides ANP and BNP which indicates myocardial stress. At this timepoint the hearts also show decreased contraction. At 4 - 12 months ctsl-/- hearts show increasing pathological myocardial fibrosis. 12 months old mice reveal typical morphological alterations and distinct reduction of heart function. At this timepoint 25% of ctsl-/- mice show valve insufficiencies and dilation of the left ventricle. There is no difference in apoptosis and proliferation in the myocardium of ctsl-/- mice compared with contols at every timepoint.
To assess the molecular mechanism which leads to the dilated cardiomyopathy transcriptom analysis was performed and real time PCR verified. The data show differential expressed genes for proteins of the extracellular matrix, transcription, signal transduction and metabolism and a lot of differential expressed genes which are involved in organell and vesicular transport.
In summary we could show that structural alterations of the endosomal/lysosomal compartment are an early, persistent symptom of the cardiomyopathy in cathepsin L - deficinet mice. Therefore this DCM belongs to the group of lysosomal caused heart disease.


SWD-Schlagwörter: Kardiomyopathie , Kongestive Herzmuskelkrankheit , Herzmuskelkrankheit , Cysteinproteasen , Proteasen , Apoptosis , Proliferation , Knockout <Molekul
Freie Schlagwörter (deutsch): dilatative Kardiomyopathie , Cathepsin L , DIGE , 2D Gelelektrophoreses
Freie Schlagwörter (englisch): dilated cardiomyopathy
Institut: Inst. für Molekulare Medizin und Zellforschung
Fakultät: Fakultät für Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Peters, Christoph (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.05.2005
Erstellungsjahr: 2004
Publikationsdatum: 10.02.2005
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