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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-17679
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/1767/


Maldonado Calvo, José Antonio

Design of new tripodal ligands to advance the biomimetic Zinc chemistry

Darstellung neuer tripodaler Liganden zur Weiterentwicklung der biomimetischen Chemie des Zinks

Dokument1.pdf (5.263 KB) (md5sum: 425d6e06873c26253280ad7f79e485c9)

Kurzfassung in Englisch

The goal of this work was the synthesis of a ligand system which coordinates zinc with the same features as those showed by the enzymes. This ligand was to be water soluble, was to form a hydrophobic cavity around zinc and was to provide additional functional groups with hydrogen bonding properties. Several zinc complexes of three new tripodal ligands that deal with these aspects have been synthesised. First, a water soluble tripodal ligand, (2-pyridylmethylamino)-3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-propionic acid (L1H) was synthesised. With this amino acid ligand seven zinc complexes were isolated and characterised. Two new water soluble zinc aqua complexes provided structural models for several hydrolytic zinc enzymes. The hydrolytic cleavage of tris(p-nitrophenylphosphate) promoted by the hydroxide complex L1Zn-OH appeared to be accelerated by increasing the water content of the reaction solution. Thus, the rate constant k2 in a 50% water/DMSO solution is 0.912 s-1M-1, while in a 75% water/DMSO solution it is 4.02 s-1M-1. Second, the ligand system N,N,N-Tris{2-[((4-nitrophenyl)methyl)amino]ethyl}amine (L2) with a big hydrophobic cavity was synthesised. With this TREN based ligand seven zinc complexes were isolated and characterised. Two new zinc aqua complexes provided structural models for the resting state of the enzyme carbonic anhydrase. These complexes could be deprotonated and the resulting hydroxide species reacted with CO2 producing two new carbonate complexes. The ability of the thiocyanate anion to inhibit this process was demonstrated by the isolation of the thiocyanate complex. Third, the new ligand system potassium hydrotris(3-(2'-furyl)-5-methylpyrazol-1-yl)borate (KL3) has been synthesised. With this ligand twenty-eight new zinc complexes were isolated and characterized. The reactions of the hydroxide complex L3Zn-OH in methanolic solutions have demonstrated that the L3Zn-methanolate complex present in the equilibrium mixture is the reactive species. The ability of L3Zn-OH to cleave phosphoester bonds has been demonstrated by its reaction with tris(p-nitrophenyl)phosphate. L3Zn-OH did not promote the hydrolytic cleavage of amide bonds. The structure determination of a TpZn-acetamide complex has demonstrated the ability of the L3 ligand to stabilize substrates in zinc complexes through hydrogen bonds. The acid-base properties of L3Zn-OH also enabled the deprotonation of 2-substituted pyridines and some amino acid derivatives. Reactions of L3Zn-OH with acetohydroxamic acid, benzoylacetone, ß-mercaptoethanol, salicylic aldehyde, 3-methylsalicylic acid and thiosalicylic acid led to six new complexes able to model the enzyme inhibitor complexes in matrix metalloproteinases.
This work has demonstrated that a better modelling of the secondary interactions of hydrophobic and hydrophilic nature in zinc model complexes provides new insights into the chemical functions and structural roles of biological zinc.


Kurzfassung in Deutsch

Ziel dieser Arbeit war die Synthese eines Ligandensystems, welches Zink in der gleichen weise koordiniert wie in Enzymen. Dieser Ligand sollte wasserlöslich sein, eine hydrophobe Kavität um das Zink bilden und durch zusätzliche funktionelle Gruppen die Bildung von Wasserstoffbücken unterstützen. Im hinblickt auf diese Anforderungen wurden mehrere Zinkkomplexe von drei neuen tripodalen Liganden synthetisiert.
Zunächst wurde der wasserlösliche tripodale Ligand, (2-pyridylmethylamino)3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)propionsäure (L1H), synthetisiert. Mit diesem aminosäureligand wurden sieben Zinkkomplexe isoliert und charakterisiert. Zwei neue wasserlösliche Zink-Aqua-Komplexe werden als Strukturelle Modelle für verschieden hydrolytisch aktive Zinkenzymen anzusehen. Die hydrolyse von tris(p-nitrophenylphosphat) durch den Hydroxidkomplex L1Zn-OH wurde durch steigenden Wassergehalt der Reaktionslösung beschleunigt. Die Reaktionsgeschwindigkeitskonstante k2 in einer Wasser/DMSO-Lösung (50:50) beträgt 0.92 s-1M-1, während sie in einer Wasser/DMSO-Lösung (75:25) einen Wert von 4.02 s-1M-1 aufweist.
Weiterhin wurde das Ligandensystem N,N,N-Tris{2-[((4-nitrophenyl)methyl)amino] ethyl}amine (L2), welches eine große hydrophobe Tasche aufweist, synthetisiert. Mit diesem auf TREN basierenden Liganden wurden sieben Zinkkomplexe isoliert und charakterisiert. Zwei neue Zink-Aqua-Komplexe bilden strukturelle Modelle für den Ruhezustand des Enzyms Carboanhydrase. Diese Komplexe wurden deprotoniert, und die so gewonnenen Hydroxidkomplexe reagierten in Folge mit CO2 zu zwei neuen Carbonatkomplexen. Das Thiocyanat-Anion inhibiert diese Folgereaktion. Das wurde anhand der Isolierung des Thiocyanatkomplexes gezeigt.
Zusätzlich wurde das neue Ligandensystem Kalium hydrotris(3-2´-furyl)-5-methylpyrazol-1-yl)borate (KL3) synthetisiert. Mit diesem Liganden wurden 28 neuen Zinkkomplexe isoliert und charakterisiert. Die Reaktionen des Hydroxidkomplexes L3Zn-OH in methanolischer Lösung zeigte, dass der in Gleichgewicht vorliegende L3Zn-Methanolat-Komplex die reaktive Spezies darstellt. Während L3Zn-OH Bindungen von phosphoester spaltet, ist der Komplex nicht in der Lage die Hydrolyse von Amidbindungen zu unterstützen. Die Strukturbestimmung eines TpZn-Acetamid-Komplexes beweis die Fähigkeit des L3-Liganden, Substrate in Zinkkomplexen durch Wasserstoffbrücken zu stabilisieren. Die Säure-/ Base-Eigenschaften von L3Zn-OH ermöglichten die Deprotonierung von substituierten Pyridinen und einiger Aminosäure-Derivaten. Die Reaktionen von L3Zn-OH mit Acetohydroxamsäure, Benzoylaceton, ß-mercaptoethanol, Salicylaldehyd, 3-Methylsalicylsäure und thiosalicylsäure führten zu sechs neuen komplexen, die als Modelle für Enzyminhibitoren von Matrix-Metalloproteasen dienen.
Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die genaue Nachbildung sekundärer Wechselwirkungen der hydrophoben und hydrophilen Natur in Zink-Modellkomplexen zu neuen Erkenntnissen über die chemischen Funktionen und strukturellen Aufgaben von biologisch relevanten Zink führt.


SWD-Schlagwörter: Zink , Komplexe , Tripodligand , Hydrolasen , Carboanhydrase
Freie Schlagwörter (deutsch): Biomimetische Chemie , Zink Komplexe , Ligandentwicklung , Modellkomplexe , Zinkenzymen
Freie Schlagwörter (englisch): Biomimetic chemistry , Zinc complexes , ligand design , model complexes , Zinc enzymes
Institut: Institut für Anorganische und Analytische Chemie
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Vahrenkamp, Heinrich (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.04.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 25.05.2005
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