Direkt zum Inhalt | Direkt zur Navigation

Eingang zum Volltext

Lizenz

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-20245
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/2024/


Zechner, Christoph

Regulation der myokardialen Glukoseaufnahme : Mechanismen bei alpha-adrenerger Stimulation und die Rolle der AMP-aktivierten Proteinkinase bei Ischämie

Regulation of myocardial glucose uptake : mechanisms during alpha-adrenergic stimulation and the role of AMP-activated protein kinase during ischemia

Dokument1.pdf (1.679 KB) (md5sum: e03d8e38e905410cb8229803f0b41009)

Kurzfassung in Deutsch

Hintergrund und Hypothesen: In dieser Arbeit wurden die Mechanismen der alpha-adrenergen und der ischämievermittelten Steigerung der myokardialen Glukoseaufnahme untersucht. Im speziellen wurde die Rolle der Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase (PI3-K) und der Herzleistung bei alpha-adrenerger Stimulation überprüft, und es wurde die Rolle der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) in einem transgenen Mausmodell ohne AMPK-Funktion (AMPK-KD-Maus) bei Ischämie und Reperfusion untersucht. Methoden: Für die Überprüfung der Wirkung von alpha-adrenerger Stimulation wurden isolierte, arbeitende Rattenherzen mit Krebs-Henseleit (KH)-Puffer perfundiert und die Glukoseaufnahme nach Phenylephrin (PE)-Gabe bestimmt. Die PE-Wirkung bei konstanter Herzleistung wurde durch Gabe von PE plus Propranolol (Prop) untersucht, und die PE-Wirkung bei Anstieg der Herzleistung wurde durch die Gabe von PE alleine untersucht. Zur Untersuchung der PI3K-Abhängigkeit wurden diese Experimente mit dem PI3-K-Inhibitor Wortmannin (WM) wiederholt. Zur Überprüfung der Rolle der AMPK bei der Ischämie wurden isolierte Herzen von AMPK-KD- und Wildtyp (WT)-Mäusen über die Aorta mit KH-Puffer perfundiert und einer 30-minütigen Low-flow-Ischämie mit Reperfusion ausgesetzt. Es wurden Glukoseaufnahme, Glykolyse, Glukose- und Oleatoxidation bestimmt sowie die Erholung der Herzfunktion, Nekrose- und Apoptosezeichen quantifiziert. Ergebnisse: PE+Prop steigerte die Glukoseaufnahme bei geringer Abnahme der Herzleistung. Dieser Effekt war durch WM hemmbar. PE ohne Prop bewirkte eine Steigerung von Glukoseaufnahme und Herzleistung, die durch WM nicht hemmbar waren. Bei Ischämie und Reperfusion kam es bei AMPK-KD-Herzen im Gegensatz zu WT-Herzen zu keiner Steigerung der Glukoseaufnahme und der Glykolyse. Während der Reperfusion kam die Oleatoxidation in den KD-Herzen nicht an den Ausgangswert heran. KD-Herzen wiesen außerdem eine schlechtere Pumpfunktion bei der Ischämie und der Reperfusion auf, was mit vermehrter Nekrose und Apoptose einherging. Schlußfolgerungen: a-adrenerge Stimulation steigert die Glukoseaufnahme sowohl durch einen PI3K-abhängigen als auch durch einen herzleistungsabhängigen Signalweg. AMPK erscheint für die Aktivierung von Glukoseaufnahme, Glykolyse und Oleatoxidation bei Low-flow-Ischämie und Reperfusion notwendig zu sein. Die AMPK-Aktivierung ist ebenfalls in der Lage, Nekrose und Apoptose bei Ischämie und Reperfusion zu vermindern.


Kurzfassung in Englisch

Background and Hypotheses: In this work, the mechanisms of alpha-adrenergic and ischemia-induced increases in myocardial glucose uptake were addressed. Specifically, the roles of phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3-K) and cardiac power during alpha-adrenergic stimulation were examined and the role of AMP-activated protein kinase (AMPK) during ischemia and reperfusion was investigated using a transgenic mouse model with AMPK-inactivation (AMPK-KD mouse). Methods: For assessing the effects of alpha-adrenergic stimulation, isolated working rat hearts were perfused with Krebs-Henseleit buffer (KHB), and glucose uptake was determined following phenylephrine (PE) addition. The effects of PE during constant cardiac power were examined following administration of PE plus propranolol (Prop). In addition, the effects of PE during increases of cardiac power were examined by addition of PE alone. For assessment of PI3-K dependence, experiments were repeated in the presence of the PI3-K inhibitor wortmannin (WM). For assessment of the role of AMPK during ischemia, isolated hearts of AMPK-KD and wild type (WT) mice were perfused retrogradely from the aorta, and subjected to 30 min of low flow-ischemia and reperfusion. Glucose uptake, glycolysis, and the oxidation of glucose and oleate were examined. The recovery of cardiac function, necrosis and apoptosis were quantified. Results: PE + Prop increased glucose uptake while slightly decreasing cardiac power. This effect was WM sensitive. PE without Prop increased glucose uptake as well as cardiac power, and these effects were not WM sensitive. During ischemia and reperfusion, glucose uptake and glycolysis were not increased in AMPK-KD hearts in contrast to WT hearts. Oleate oxidation was decreased in AMPK-KD hearts during reperfusion compared with preischemic values. Cardiac function was reduced in AMPK-KD hearts compared with WT hearts during ischemia and reperfusion while necrosis and apoptosis were increased. Conclusions: Alpha-adrenergic stimulation increases glucose uptake by a PI3-K dependent as well as by a cardiac power dependent pathway. AMPK seems to be necessary for activation of glucose uptake, glycolysis and oleate oxidation during low flow-ischemia and reperfusion. Furthermore, AMPK activation decreases necrosis and apoptosis during ischemia and reperfusion.


SWD-Schlagwörter: Herzstoffwechsel , Herzkrankheit / Ischämie , Calcium , Alpha-Rezeptor
Freie Schlagwörter (deutsch): AMP-aktivierte Proteinkinase , AMPK , Nekrose , Apoptose , Glukoseaufnahme
Freie Schlagwörter (englisch): AMP-activated protein kinase , AMPK , necrosis , apoptosis , glucose uptake
Institut: Chirurgische Univ.-Klinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Doenst, Torsten (Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.02.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 23.09.2005
Indexliste