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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-20521
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/2052/


Soltau, Jens

Evaluation der Wirkung von Bisphosphonaten auf die Tumorangiogenese und ihre Bedeutung in der adjuvanten Tumortherapie

Evaluation of the effects of bisphosphonates on tumor angiogenesis and their relevance in adjuvant tumor therapy

Dokument1.pdf (2.423 KB) (md5sum: 9fdc0052546a503c2ce536e53fb3a4f7)

Kurzfassung in Deutsch

Bisphosphonate werden erfolgreich eingesetzt in der Therapie von Knochenerkrankungen und Skelettkomplikationen, verursacht durch Knochenmetastasen unterschiedlicher solider Tumorentitäten. Erste Daten deuten aber auch auf eine direkte antitumorale Aktivität dieser Substanzklasse hin. Der verantwortliche Wirkmechanismus ist derzeit nicht aufgeklärt. Im Rahmen der Dissertation wurden die antitumoralen und speziell die antiangiogenen Effekte von zwei strukturell unterschiedlichen Bisphosphonaten (Clodronat, Zoledronsäure) in verschiedenen in vitro Experimenten und im murinen Nierenzellkarzinom-Modell (RENCA) untersucht. Ein weiterer Gegenstand der Arbeit war die Validierung des RENCA-Modells in Hinsicht auf Knochenmetastasen mit Hilfe verschiedener diagnostischer Verfahren.
Die ermittelten Ergebnisse weisen auf ein vielversprechendes antitumorales und antiangiogenes Potential der Stickstoff-haltigen Zoledronsäure hin. So konnten für dieses Bisphosphonat erstmalig signifikante Effekte auf einen murinen renalen Primärtumor gezeigt werden. Für das Stickstoff-freie Clodronat wurde hingegen keine antitumorale Aktivität im RENCA-Modell festgestellt. Zahlreiche Untersuchungen konnten aber eine signifikante antiangiogene Aktivität beider Bisphosphonate aufzeigen (Proliferationsversuche, Matrigelassay, 3D-Sphäroid-Modell, Kinasescreening, CD31-Antikörperfärbung, VEGF-Serumkonzentration). Dabei unterscheiden sich die verantwortlichen antiangiogenen Mechanismen der beiden untersuchten Bisphosphonate. Die Hemmung der Farnesyldiphosphatsynthase des Mevalonatweges und der dadurch vermittelten Beeinflussung des
VEGF-R2/FAK/PI3K/Akt Signaltransduktionsweges spielt im antiangiogenen Wirkmechanismus der Zoledronsäure eine entscheidende Rolle. Im Rahmen der Studien konnte auch erstmalig ein Anstieg der VEGF-Serumkonzentration im Verlauf des RENCA-Modells und das Vorkommen von Knochenmetastasen mit Hilfe von Luciferase-transduzierten RENCA-Zellen nachgewiesen werden. Die präklinischen Ergebnisse der Bisphosphonate müssen nun im nächsten Schritt in die Klinik übertragen werden. Möglicherweise werden sich die klinischen Indikationsgebiete dieser Substanzklasse in der nächsten Zeit erweitern.


Kurzfassung in Englisch

Bisphosphonates are successfully used in the treatment of bone diseases and skeletal complications in patients with bone metastases from different solid tumor entities. In addition to this effect, bisphosphonates also showed in some preliminary studies direct antitumoral activity, but up to now the exact mechanism of action has not been elucidated. In this thesis we evaluated the antitumoral and especially the antiangiogenic potency of two structurally different bisphosphonates (zoledronic acid, clodronate) in various in vitro experiments and in the murine renal cell carcinoma model (RENCA). A further aspect was the validation of the development of bone metastases in the RENCA-model using several imaging techniques.
The obtained results point at an auspicious antitumoral and antiangiogenic potency of the nitrogen-containing zoledronic acid. For the first time we demonstrated an significant effect on the murine renal primary tumor. In contrast, no antitumoral activity was observed with the non nitrogen-containing clodronate in the RENCA-model. However, numerous experiments showed a significant antiangiogenic potency of both bisphosphonates (proliferation assay, matrigel assay, three-dimensional spheroid-based cell culture model, kinase screening, CD31-staining, serum VEGF-concentration). Considering these results, the responsible antiangiogenic mechanism of action of zoledronic acid and clodronate are different. The influence on the VEGF-R2/FAK/PI3K/Akt signaling network by inhibition of farnesyl diphosphate synthase, a key enzyme of the mevalonate pathway, probably plays a crucial role in the antiangiogenic mechanism of zoledronic acid. Furthermore, for the first time a significant increase of serum VEGF-concentration was detected in the course of the RENCA model and the appearance of bone metastases were demonstrated, using luciferase marked RENCA cells.
The next step should be the translation of these promising preclinical results into a clinical setting. Thus, the indication of bisphosphonates may be amplified in the next future.


SWD-Schlagwörter: Diphosphonate , Angiogenese , Vascular endothelial Growth Factor
Freie Schlagwörter (deutsch): RENCA-Modell
Freie Schlagwörter (englisch): bisphosphonates , angiogenesis , RENCA-model , VEGF
Institut: Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Merfort, Irmgard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.09.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 24.10.2005
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