Direkt zum Inhalt | Direkt zur Navigation

Eingang zum Volltext

Lizenz

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-20770
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/2077/


Voß, Martin Henner

P16/INK4a controls the morphology program associated with cellular senescence

16/INK4a kontrolliert das Morphologie Program im Rahmen von zellulärer Seneszenz

Dokument1.pdf (2.216 KB) (md5sum: 0c380a9a8ef66cf9b3f9924fccaf1891)

Kurzfassung in Englisch

Background: Cellular senescence is a state which normal cells enter following an extensive period of proliferation or upon exposure to various kinds of stress. The senescence program involves G1 arrest accompanied by dramatic changes in cell function and morphology. The molecular mechanisms that govern these changes are at this point only partly understood.
Results: We here demonstrate that the p16 protein controls the morphological aspects of the senescence program. Inactivation of the p16 gene in senescent human cells causes the loss of the enlarged, flattened senescent phenotype, while growth arrest remains unaffected. Instead, cells attain a new phenotype with small, round cell morphology. In the course of this morphology change, p16 inactivation results in rearrangement of the actin cytoskeleton and the loss of the extensive web of actin stress-fibers typically present in senescent cells.
Young dividing cells with inactivated p16 do not attain the classical senescent phenotype if propagated in culture, while they do cease to divide. Doing so, they change their morphology to exhibit the same appearance as when disrupting p16 expression in senescent fibroblasts, again accompanied by rearrangements in actin cytoskeletal structure.
We find that p16 inactivation leads to a decrease in GTP-bound Rac levels and to an increase in GTP-bound Rho and Cdc42, while p16 overexpression has the opposite effect on the activity of these regulators of cytoskeletal structure.
Conclusions: Our findings indicate that the p16/INK4a gene product, a known inhibitor of cell cycle progression, also plays a key role in regulating the cytoskeletal program associated with cellular senescence.


Kurzfassung in Deutsch

Hintergrund: Zelluläre Seneszenz bezeichnet einen Zustand, den normale Zellen erreichen, nachdem sie lange Zeit in vitro expandiert wurden oder als Antwort auf verschiedene Arten von Stress. Das Seneszenz-Program beinhaltet G1 Arrest zusammen mit extremen Veränderungen von Zell-Funktionen und Morphologie. Die molekularen Hintergründe dessen sind bisher schlecht verstanden.
Ergebnisse: Wir zeigen, daß das p16 Protein die morphologischen Aspekte des Seneszenz Programmes reguliert. Inaktivierung von p16 in seneszenten humanen Zellen resultiert im Verlus des vergrößerten, flachen Phänotypes seneszenter Zellen, wärend der Wachstumsstillstand nicht affektiert wird. Stattdessen entwickeln die Zellen eine neue Morphologie mit verkleinerten, runden Zellkörpern. Im Rahmen dieser morphologischen Veränderungen führt der Verlust von p16 zum Rearrangement des Aktin-Zytoskelettes und zum Verlust von den für Seneszenz typischen Stress-Fibers.
Junge proliferiernde Zellen mit inaktiviertem p16 enwickeln nicht den klassischen seneszenten Phänotyp, wenn sie in vitro expandiert werden, auch wenn sie letztendlich die Zellteilung einstellen. Anstelle dessen entwicklen sie dieselbe Morphologie, die bei der p16 Inaktivierung seneszenter Zellen beobachtet wurde. Auch hier kommt es im Verlauf zu zytoskelettalen Rearrangements.
P16 Inaktivierung führt zu einem erniedrigten GTP-gebundenen Rac Level bei erhöhtem GTP-gebundenen Rho und Cdc42 Level. Ektope Expression von p16 had einen gegenteiligen Effekt auf diese Regulatoren des Zytoskelettes.
Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen, daß das p16/INK4a Protein, ein bekannter Inhibitor von Zellzyklus-Progression, auch eine Rolle bei der Regulation des zytoskelettalen Programmes im Rahmen replikativer Seneszenz spielt.


SWD-Schlagwörter: Zellzyklus
Freie Schlagwörter (deutsch): p16, Rb , Seneszenz , Lentivirus , siRNA
Freie Schlagwörter (englisch): p16 , Rb , senescence , lentivirus , siRNA
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Waller, Cornelius (Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.07.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 20.10.2005
Indexliste