Direkt zum Inhalt | Direkt zur Navigation

Eingang zum Volltext

Lizenz

Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-21369
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/2136/


Tekeste, Teame

Modellierung von Enzym-Inhibitor-Komplexen mit Schwerpunkt auf den Matrix-Metalloproteasen (MMPs)

Modelling of enzyme-inhibitor complexes with an emphasis on the matrix metalloproteinases (MMPs)

Dokument1.pdf (6.939 KB) (md5sum: 0b08d8cbca7325aaa84b990cfffbea5f)

Kurzfassung in Deutsch

In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 35 neue Tris(pyrazolyl)-borat-Zink-Inhibitor-Komplexe dargestellt und 26 davon strukturell charakterisiert. Aus den Untersuchungen dieser Komplexe wurden Informationen bezüglich der Inhibierung von Matrix-Metalloproteasen (MMPs), welche mit zahlreichen pathologischen Prozessen assoziiert werden, erhofft. Als Enzymanalogon wurde hauptsächlich das bekannte Tp(Ph,Me)ZnOH (1) eingesetzt. Im Mittelpunkt der Untersuchungen stand das Koordinationsverhalten der Zink-Bindenden-Gruppen (ZBGs) von Inhibitoren gegenüber dem Metallion. Aus der Tatsache heraus, dass zweizähnige ZBGs die effektiveren MMP-Inhibitoren darstellen, sollten funktionalisierte Hydroxamate, Carboxylate und Thiolate sowie 1,2- bzw. 1,3-Diketone und Thioharnstoffderivate als ZBG eingesetzt werden.
Zunächst wurden aus den Umsetzungen von funktionalisierten Hydroxamsäuren mit (1) die Komplexe Tp(Ph,Me)Zn-Salicylhydroxamat (2) und Tp(Ph,Me)Zn-Prolinhydroxamat (4) dargestellt. Während erstere Verbindung eine gewöhnliche O,O-Koordination der Hydroxamat-Funktion an das Zink zeigte, konnte beim letzteren Komplex die alternative N,N-Verknüpfung realisiert werden. Des Weiteren konnte die Tatsache, dass Enzym-Hydroxamat-Komplexe zusätzlich durch zwei Wasserstoffbrückenbindungen der ZBG mit dem Rückgrat des Proteins stabilisiert sind, am Komplex (2) selbst und auch am eigens dafür synthetisierten Tp(Ph,Me)Zn-Acetyl-hydroxamat·Pyrazol-Komplex (3) demonstriert werden.
Aus den Reaktionen von 2-Oxocarbonsäuren mit (1) gingen die Verbindungen Tp(Ph,Me)Zn-Pyruvat (6), TpPh,MeZn-Benzoylformiat (7) und Tp(Ph,Me)Zn-Amidoxalat (8) hervor. Es zeigte sich, dass bei allen drei Komplexen bevorzugt die Fünfring-Chelat-Koordination verwirklicht wurde. Zusätzlich konnte aus einer vergleichenden Untersuchung der Koordinationsgeometrien von (2), (6) und Benzoat-Komplex (9) eine Beziehung zwischen Struktur und Stabilität dieser Komplexe abgeleitet werden.
Ferner wurden CH-acide a- und b-Diketone sowie nur arylsubstituierte Diketone mit (1). umgesetzt. Aus den Reaktionen von speziellen b-Diketonen mit (1) wurden die TpPh,MeZn-3-Oxo-enolat-Komplexe (10) und (11) als Kondensationsprodukte erhalten. Aus den Umsetzungen von a-Diketonen mit (1) resultierten die Komplexe Tp(Ph,Me)Zn-2-Oxo-3-pentenolat (12) und [Tp(Ph,Me)Zn-1-Phenyl-1-oxo-2-propenolat]2 (13b). (13b) wurde durch eine ungewöhnliche, oxidative C-C-Kupplung des wahrscheinlich zwischenzeitlich entstandenen Tp(Ph,Me)Zn-1-Phenyl-1-oxo-2-propenolat (13a) gebildet.
Mit Thioharnstoff-Derivaten als Substrat wurden die Verbindungen Tp(Ph,Me)Zn-(N,S)-Naphtylthio-carbamidat (15), Tp(Ph,Me)Zn-(N,S)-Acetylthiocarbamidat (16) und Tp(Ph,Me)Zn-(N,O)-Acetylt-hiocarbamidat (17) erhalten. Während der Thiocarbamidat-Ligand in (15) und (16) zweizähnig an das Zinkion unter Ausbildung eines Vierring-Chelat-Komplexes koordinierte, wurde mit (17) der alternative Sechsring-Chelat-Komplex erhalten.
Für die umfassenden Untersuchungen bezüglich des Koordinationsverhaltens von thiolhaltigen, zweizähnigen Gruppen an das Zink wurden insgesamt 13 Thiolato-Komplexe sythetisiert und charakterisiert. Es gelang u. a. die zweizähnige Anbindung von 2-Thiolatoalkoholen (25, 27 und 29) erstmalig strukturell zu belegen. Dabei konnte ebenfalls die stabilisierende Rolle der Wasserstoffbrückenbindung gezeigt werden.
Schließlich gelang die Isolierung des Triaqua-Komplexes [Tp(Ph,Me)Zn-(H2O)3]Ph4B (33). Aus den Versuchen, (33) zu kristallisieren wurden allerdings ausschließlich Einkristalle seiner dimeren Derivate [(Tp(Ph,Me)Zn)2O2H3][Ph4B] (34) und [(Tp(Ph,Me)Zn)2OH][Ph4B] (35), deren Bildung von der Polarität der zur Kristallisation verwendeten Lösungsmittel abhing, erhalten. Aus der Umsetzung des Triaqua-Komplexes (33) mit Thioharnstoff konnte der einfach positiv geladene Thioharnstoff-Komplex (36) isoliert und strukturell charakterisiert werden.


Kurzfassung in Englisch

In the presented work 35 new tris(pyrazolyl)borate-zinc-inhibitor complexes have been synthesized and 26 of those complexes were structurally characterized. The investigations on synthesis and characterizations of these compounds intended to demonstrate the affinity and coordination properties of different zinc binding groups (ZBGs) towards the tris(pyrazolyl)borato-zinc moiety by using Tp(Ph,Me)Zn-OH (1) a well established metalloenzyme model complex, inclusively matrix metalloproteinases (MMPs). MMPs have been associated with a variety of pathalogical processes (cancer, arthritis) and are therefore targets for drug-based inhibitor design. As substrate mimetics were used functionalized hydroxamates, carboxylates, thiolates, 1,2- and 1,3-diketones and thiourea derivatives.
First the complexes Tp(Ph,Me)Zn-Salicylhydroxamate (2) and Tp(Ph,Me)Zn-Prolinehydroxamate (4) were prepared. Compound (2) represented the usual O,O-coordination of the hydroxamate to the zinc ion while complex (4) revealed the alternative N,N-binding mode. Furthermore the Tp(Ph,Me)Zn-Acetohydroxamate·pyrazole complex (3) has demonstrated the importance of hydrogen bonding for the stability of the hydroxamate-complex.
From the reactions of 2-oxocarboxylic acids with (1) resulted the compounds Tp(Ph,Me)Zn-Pyruvate (6), Tp(Ph,Me)Zn-Benzoylformiate (7) and Tp(Ph,Me)Zn-Amidoxalate (8). It could be shown that in all three complexes exclusively the five-membered chelate coordination to the zinc ion through both carboxylic and carbonyl oxygen atoms was favored. Additionally the comparison of the coordination geometry of (2), (6) and Tp(Ph,Me)Zn-Benzoate (9) showed a relationship between structure and stability of those complexes.
The reactions carried out with (1) and a series of different diketones led to the isolation and structurally characterization of four oxoenolate complexes (10, 11, 12 and 13b). The latter represented a dimer system, which was obtained by an unusual oxidative c-c-coupling of two monomers (13a).
Thiourea derivatives are ofen important components of Inhibitors due to their peptidomimetic. Their coordination properties to the zinc ion have been examined. Thereby the complexes naphtylthiocarbamidate (15) and acetylthiocarbmidate (16, 17) were structurally characterized. The thiocarbamidate ligand in (15) and (16) revealed a N-S-bidentate coordination to the central zinc ion in a four-membered chelating manner, while in compound (17) the ligand was bound with the alternative six-memberd O,N-chelating fashion, demonstrating the great coordination flexibility of the thiocarbamidate.
Furthermore a series of complexes with thiol-based inhibitors (18 – 30) has been synthesized and the binding mode of these multifunctional coligands to the zinc could be structurally determined. Thereby in contrast to the literature results both mono- and bidentate coordination of the alcohol-thiolates was obtained.
Finally, successful isolation of the triaqua complex [Tp(Ph,Me)Zn-(OH2)3][Ph4B] (33) was achieved, and with it as starting material the thiourea complex [Tp(Ph,Me)Zn-S(NH2)2][Ph4B] (36) could be synthesized by ligand exchange reaktion. Cristallization attempts of the aqua complex (33) resulted in the solid state structures of its dimer derivateves [(Tp(Ph,Me)Zn)2O2H3][Ph4B] (34) and [(Tp(Ph,Me)Zn)2OH][Ph4B] (35).
The results obtained here has demonstrated the effectiveness and binding mode of several ZBGs which are promising candidates for developing of novel MMP inhibitors.


SWD-Schlagwörter: Metalloproteinasen , Inhibitor , Zinkkomplexe , Tripodligand , Kristallstrukturanalyse , Biomimetische Synthese
Freie Schlagwörter (deutsch): Ligandentwicklung , Trispyrazolylborat , Matrix Metalloproteasen
Freie Schlagwörter (englisch): ligand design , trispyrazolylborate , matrix metalloproteinases
Institut: Institut für Anorganische und Analytische Chemie
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Vahrenkamp, Heinrich (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 05.07.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 17.11.2005
Indexliste