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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-28284
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/2828/


Andriopoulos, Nikolaos

Hemmung des Transkriptionsfaktors AP-1 sowie Inhibition von MAP-Kinasen und kleinen G-Proteinen in T-Lymphozyten durch Barbiturate

Inhibition of the transcription factor AP-1, MAP-kinases and small G-proteins in T-lymphocytes by barbiturates

Dokument1.pdf (1.347 KB) (md5sum: bfbe1f78bfe9f4cbb6d373d79c773974)

Kurzfassung in Deutsch

Barbiturate werden bei der Therapie eines erhöhten intrakraniellen Druckes auf der Intensivstation bei Patienten mit schwerem Schädelhirntrauma eingesetzt. Eine kontinuierliche, langandauernde und hochdosierte Barbiturattherapie mit dem Derivat Thiopental erhöht in klinischen Studien jedoch die Inzidenz nosokomialer Infektionen. Thiopental hemmt darüber hinaus die Phagozytose, Chemotaxis und Freisetzung von Mediatoren durch immunkompetente Zellen in vitro. Der molekulare Mechanismus dieser Effekte ist indes bisher weitgehend unbekannt.
In vorhergehenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Barbiturate auf die immunregulierenden Transkriptionsfaktoren NF-kappaB und NFAT inhibierend einwirken, wobei der Effekt der Thiobarbiturate weitaus stärker war als der von Oxybarbituraten.
In der vorliegenden Arbeit werden die durch Barbiturate vermittelten Wirkungen auf den Transkriptionsfaktor AP-1 und dessen Regulation in humanen T-Lymphozyten untersucht.
Es wird gezeigt, dass sowohl Thio- als auch Oxybarbiturate die DNA-Bindungsaktivität und die transkriptionelle Aktivität von AP-1 dosisabhängig bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmen.
Überdies wird die Aktivität der MAP-Kinasen ERK, JNK und p38, die AP-1 transkriptionell und posttranslationell regulieren, durch alle untersuchten Barbiturate bis auf Thiopental gemindert. Thiopental hemmt lediglich JNK nach CD3/CD28 Rezeptorstimulation
Weiterhin wird demonstriert, dass in der T-Zell Signaltransduktion weiter stromaufwärts gelegene Komponenten, die kleinen G-Proteine Ras und Rac, von allen Barbituraten außer Thiopental, welches nur auf Ras nach CD3/CD28 Rezeptorstimulation wirkte, gleichermaßen inhibiert werden.
Die Arbeit beschreibt und diskutiert somit mögliche molekulare Ansatzpunkte der Barbiturate in der Signaltransduktion humaner T-Lymphozyten und trägt auf diese Weise zur Erklärung der immunsuppressiven Eigenschaften dieser Substanzen bei.


Kurzfassung in Englisch

Barbiturates are used in the therapy of critically ill patients with elevated intracranial pressure following severe brain trauma. A continuous, long-term and high-dose barbiturate treatment with Thiopental, however, increases the incidence of nosocomial infections in clinical studies. Furthermore, Thiopental impairs phagocytosis, chemotaxis and mediator release from immunocompetent cells in vitro. The molecular mechanism of these effects remains to be elucidated.
Previous studies have shown that barbiturates inhibit the immunoregulatory transcription factors NFAT and NF-kappaB, the effect being far more pronounced with thiobarbiturates than with oxybarbiturates.
In the present work the barbiturate mediated effects on the transcription factor AP-1 and its regulators in human T-lymphocytes are being investigated.
It is shown that thio- as well as oxybarbiturates impair DNA-binding- and transcriptional activity of AP-1 in a dose dependent manner at clinically relevant concentrations.
Furthermore, the activity of the MAP-kinases ERK, JNK and p38, which regulate AP-1 transcriptionally and posttranslationally, is inhibited by all investigated barbiturates except Thiopental. Thiopental inhibits solely JNK only after CD3/CD28 receptor stimulation.
It is also demonstrated that more upstream lying components in T-cell signaling, the small G-proteins Ras and Rac, are being inhibited equally by all barbiturates except Thiopental, which only showed effects on Ras after CD3/CD28 receptor stimulation.
Thereby, the present work describes and discusses possible molecular targets of barbiturates in human T-cell signaling and thus contributes to the explanation of the immunosuppressive qualities of theses substances.


SWD-Schlagwörter: Transkriptionsfaktor , G-Proteine , Immunmodulation , Barbiturate , Schädel-Hirn-Trauma , T-Lymphozyt
Freie Schlagwörter (deutsch): AP-1 , ERK , JNK , p38 , Ras
Freie Schlagwörter (englisch): barbiturates , immunomodulation , brain trauma , transcription factor
Institut: Anaesthesiologische Univ.-Klinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Pannen, Benedikt (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.06.2006
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 08.01.2007
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