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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-28949
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/2894/


Métral, Guillaume

Darstellung von neuartigen bioaktiven Polymeren und ihre Anwendung in Freisetzungssystemen

Synthesis of new bioactive polymers and their application in release systems

Dokument1.pdf (1.991 KB) (md5sum: 6c63cd07317c0d1caeba35f16e09f683)

Kurzfassung in Deutsch

Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige bioaktive Polymere hergestellt, welche auf ihre Eignung als nicht permanente Wirkstoff-Freisetzungssysteme getestet wurden. Als Signal zur Aktivierung der Freisetzung wurden, Enzyme, wie Lipase oder Protease, und Wasserstoffperoxid eingesetzt. Wasserstoffperoxid eignet sich besonders gut als Signal, da es durch Enzym-katalysierte Oxidation vieler Substrate mit Sauerstoff gebildet wird. H2O2-sensitive Polymermatrices werden abgebaut und somit der im Polymer eingelagerte Wirkstoff auf „Abruf“ freigesetzt.
Es wurden zwei verschiedene H2O2-sensitive Polymertypen synthetisiert, untersucht und auf ihre Wirksamkeit bei der Freisetzung getestet.
Das Luminol, das 3-Aminophthalsäurehydrazid, welches H2O2-sensitiven Einheiten enthält, wurde mit höhen Ausbeuten modifiziert und anschliessend durch Hydrosilylierung an einem Polymethysiloxan-Rückgrat angebunden, wobei das Polymethyl(3-aminophthalsäurehydrazid-3-carboxydecyl)siloxan (PLS), ein schwer lösliches Polymer, erhalten wurde. Coumsetzungen führten zu Polymethyl(3-aminophthalsäurehydrazid-3-carboxydecyl)-co-ethylensiloxan (PLES) und Polymethyl(3-aminophthalsäurehydrazid-3-carboxydecyl)-co-3-hydroxypropylsiloxan (PLHS) mit verbesserten Lösungs- und Quellverhalten gegenüber organischen Lösungsmitteln. Die Hydrazid-Bindung konnte in Anwesenheit von H2O2 und HRP selektiv gespaltet werden. Bei Polymer PLES konnte keine Quellung aufgrund dem hydrophoben Polymerrückgrad festgestellt werden. Zur Simulation einer Wirkstofffreisetzung konnten mit Fluorescein-Na erfolgreich gezeigt werden, dass das HRP/H2O2 oxidierte PLS den Farbstoff schneller abgibt als das nicht oxidierte Polymer. Kongorot wurde in einer enzymatisch oxidierbaren Polymer-Matrix eingelagert. Seine Freisetzung konnte durch oxidativen Trigger gezielt verlangsamt, wobei das System Wasserstoffperoxid und Meerretichperoxidase (HRP) als oxidativer Trigger verwendet wurden.
Als zweiter möglich H2O2-sensitiver Polymertyp wurden Polyesterhydrazide synthetisiert und deren Abbauverhalten zusätzlich auf Proteasen, Lipasen und Wasserstoffperoxid getestet. Die H2O2-sensitive Hydrazid-Bindung, die nicht mit Biokatalysatoren wie Enzymen synthetisiert werden kann, wurde in einem Monomer mit zwei polymerisierbaren OH-Gruppen eingebaut. Durch Polykondensation des Diols, N,N´-Diglykolsäurehydrazid in Gegenwart von Novozym 435® mit unterschiedlichen Divinylestern wurden drei Polymere, Polyadipinsäuremonocarboxymethylesterhydrazid (PEH1), Polykorksäuremonocarboxymethylesterhydrazid (PEH2) und Polysebacinsäuremonocarboxymethylesterhydrazid (PEH3), erhalten. Die im Polymer eingebaute Hydrazid-Bindung erwies sich bei unterschiedlichen Wasserstoffperoxid-Konzentrationen in Gegenwart von HRP als stabil. In Anwesenheit von Lipase zeigen die Polyesterhydrazide eine Spaltung der Ester-Bindung im Wasser und im Phosphat-Puffer. Allerdings zeigen sie auch ein geringfügiges hydrolytisches Abbauverhalten in Abwesenheit der Lipase. Exemplarisch wurde die Freisetzung von in der PEH2-Matrix eingelagertem Kongorot untersucht. Ohne Lipase wurde eine minimale Abgabe des Farbstoffs beobachtet, die auf die leichte Hydrolyse des Polymers zurückzuführen war. Eine langsame und konstante Freisetzung des Kongorots wurde durch Lipase-Zugabe erreicht und ließ sich durch die Varation der Kristallinität des Polymers steuern. Eine schnellere Abgabe des Farbstoffs wurde mit einem amorphen Polymer erzielt, da das Polymer mit einer Kristallinität von 80% ein langsameres Abbauverhalten aufweist. Die langsame und konstante Freisetzung konnte auch durch die Einlagerung von zwei hochwirksamen Antibiotika gezeigt werden. Unter den gewählten Bedingungen konnte die Vermehrung des Bakteriums S. aureus allerdings nicht gestoppt bzw. verlangsamt werden. Das Wachstum der Bakterien ist deutlich schneller als der Abbau des Polymers, welcher zu der Freisetzung des Antibiotikums führt.
Die Synthese und Charakterisierungen von Poly(fumarsäuredimethylester)methacrylat und Poly(maleinsäureanhydrid)methacrylat und ihren Monomeren wurde in dem dritten Teil dargestellt. Diese neuartigen Polymere besitzen eine Doppelbindung, die sich unter geeigneten Bedingungen umsetzen lässt und zu gewünschter Vernetzung führen kann. Durch 1H-NMR-Spektroskopie konnte es gezeigt werden, dass die Doppelbindung der Fumarsäure und der Maleinsäure während der Polymerisation nicht reagiert hatte. Die Anwendung von Poly(fumarsäuredimethylester)methacrylat und Poly(malein-säureanhydrid)methacrylat als Freisetzungsmatrices ist Gegenstand zukünftiger Arbeit
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass sich die hergestellten Polymertypen auf Basis von Luminol und Polyhydrazid prinzipiell für die Verwendung bioaktiver, nicht permanenter Freisetzungssysteme eignen.


Kurzfassung in Englisch

In this work new bioactive polymers were synthesised and tested on their suitability as not permanent active substance release systems. The activation of the release became, enzymes, like lipase or Protease, and hydrogen peroxide assigned. Hydrogen peroxide is particularly suitable as signal, since it is formed by enzyme-catalyzed oxidation of many substrates with oxygen. H2O2-sensitive Polymermatrices are degrade and thus the active substance on "call", stored in the polymer, is set free.
Two different H2O2-sensitive polymer types were synthesized, examined and tested on their effectiveness during the release. The Luminol, 3-Aminophthalsaeurehydrazid, which contains H2O2-sensitive bound, could be modified with heights yields and tied up by Hydrosilylierung to a Polymethysiloxan backbone.Polymethyl(3-aminophthalsaeurehydrazid-3-carboxydecyl)siloxan (PLS) is a difficulty soluble polymer. Copolymerisation led to Polymethyl(3-aminophthalsaeurehydrazid-3-carboxydecyl)-co-ethylensiloxan (PLES) and Polymethyl(3-aminophthalsaeurehydrazid-3-carboxydecyl)-co-3-hydroxypropylsiloxan (PLHS) with improved solubility and swelling behaviour in organic solvents. The Hydrazid bound could be split into presence by H2O2 and HRP selectively. With polymer PLES no swelling could be determined due to the hydrophoben polymer back degree. By the simulation of an active substance release it could be successfully shown with Fluorescein that the HRP/H2O2 oxidized PLS.Its release could by oxidative trigger purposefully slowed down, whereby the system hydrogen peroxide and Meerretichperoxidase (HRP) were used as oxidative triggers.
As second possible H2O2-sensitive type of polymer, the Polyesterhydrazide, were synthesized and their behavior additionally on Proteasen, lipasen and hydrogen peroxide was tested. The H2O2-sensitive Hydrazid bound, which cannot being synthesized with biocatalysts such as enzymes, was built in a monomer with two polymerizable OH groups. By polycondensation of the Diols, N, N'-Diglykolsaeurehydrazid in presence of Novozym 435® with different Divinylestern three polymers, Polyadipinsaeuremonocarboxymethylesterhydrazid (PEH1), Polykorksaeuremonocarboxymethylesterhydrazid (PEH2) and Polysebacinsaeuremonocarboxymethylesterhydrazid (PEH3) were synthesised. The Hydrazid bound in the polymer was stable with different hydrogen peroxide concentrations in presence of HRP. In presence of lipase the Polyesterhydrazides show a splitting of the ester connection in the water and in the phosphate buffer. However they show also a slight hydrolytic dismantling behavior in absence of the lipase. Exemplary the release from congo-red stored in the PEH2-Matrix was examined. Without lipase a minimum delivery of the coloring material was observed, which was to due to the hydrolysis of the polymer. A slow and constant release of the congored was reached by Lipase addition and could be steered by the Varation of the crystallinity of the polymer. A faster delivery of the coloring material was obtained with an amorphous polymer, since the polymer with a crystallinity of 80% exhibits a slower dismantling behavior. The slow and constant release could be shown also by the storage by two highly effective antibiotics. Under the selected conditions the bacterium S. aureus could not be killed. The growth of the bacteria is clearly faster than the dismantling of the polymer, which leads to the release of the antibiotic.
The synthesis and characterisations of Poly(fumarsaeuredimethylester)methacrylat and Poly(maleinsaeureanhydrid)methacrylat and their monomers were represented in the third part. These new polymers possess a double bond, which can be converted to desired cross-linking under suitable conditions. It could be shown by 1H NMR spectroscopy that the double bond form the fumaric acid and maleic acid did not react during the polymerization. The use of Poly(fumarsaeuredimethylester)methacrylat and Poly(malein saeureanhydrid)methacrylat as release systems is the subject of future work.


SWD-Schlagwörter: Silicon-Polymere , Polymere , Hochkristalline Polymere , Peroxidase , Peroxide , Freisetzung
Freie Schlagwörter (englisch): Silicone polymers, polymers, high-crystalline polymers, peroxidase, peroxides, release
Institut: Institut für Makromolekulare Chemie
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Tiller, Joerg (Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.02.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 11.04.2007
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