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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-31431
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/3143/


Schwalm, Nadia

Galactomannan und Polyelektrolytkomplexe als Coating-Material für die Colon-spezifische Wirkstofffreisetzung

Galactomannan and polyelectrolyte complexes as coating material for colon-specific drug delivery

Dokument1.pdf (4.723 KB) (md5sum: cb482993e83ca6cbe204f35f651919f0)

Kurzfassung in Deutsch

Bei einer Colon-spezifischen Wirkstofffreisetzung soll der Wirkstoff aus einer oralen Applikationsform direkt im Dickdarm absorbiert werden oder dort seine Wirkung entfalten. Dadurch eröffnen sich Anwendungsmöglichkeiten sowohl im Bereich der Therapie von lokalen Dickdarmerkrankungen (Morbus Crohn), als auch zur oralen Verabreichung von Peptidarzneistoffen. Der Wirkstoff muss durch Überzüge (Coatings) geschützt werden, damit er die Magen- und Dünndarmpassage übersteht und aufgrund der physiologischen Gegebenheiten im Dickdarm selektiv freigesetzt wird. Von den vier Freisetzungsmöglichkeiten (über pH, Zeit, Druck bzw. Enzyme) ist die enzymatisch kontrollierte wegen der großen Unterschiede in der Mikroflora zwischen Dünn- und Dickdarm, z.B. höhere Enzymdichte und eine große Enzymvielfalt, am aussichtsreichsten. Als enzymatisch abbaubare Coatings wurden in dieser Arbeit Polysaccharidspezies auf Basis natürlicher, pharmazeutisch zugelassener Polymere, wie Galactomannane und Polyelektrolytkomplexe aus Chitosan und Alginat, untersucht.
Erstes Ziel war die Entwicklung geeigneter Formulierungen, die eine geringe vorzeitige Wirkstofffreisetzung im Dünndarm gewährleisten. Um das beim Galactomannan zu erreichen, wurden einerseits hydrophobe Filmbildner (Ethylcellulose, Eudragit® RS) eingesetzt und andererseits das Polysaccharid mittels Extrusion verdichtet. Bei den Freisetzungsstudien zeigten Ethylcellulose und Extrusion keine befriedigenden Ergebnisse, aber mit Eudragit® RS konnte die „unerwünschte“ vorzeitige Freisetzung abgesenkt werden.
Ein vielversprechender Ansatz wurde im Aufbau von Polyelektrolytkomplexen gesehen, die die Möglichkeit eröffnen die Quellbarkeit über physikalische Vernetzung und Mehrschicht-aufbau gezielt einzustellen. Die Kombination der Polysaccharide Chitosan (kationisch) und Alginat (anionisch) führt aufgrund entgegengesetzter Ladungen zu einer Komplexbildung, die sich durch Wasserunlöslichkeit und extrem gute Filmbildungseigenschaften auszeichnet. Als gut geeignete Formulierung mit geringer vorzeitiger Wirkstofffreisetzung hat sich ein Schicht-aufbau mit Alginat als innerster und Chitosan als äußerster Schicht, aufgetragen in Layer-by-Layer-Technik mit vier „Bilayern“ und einem Schichtauftrag von je 8-10 mg/cm², erwiesen.
Um die getriggerte Freisetzung des Wirkstoffs im Dickdarm direkt verfolgen zu können, musste der Colon-Mikroflora-Test (CMT) modifiziert werden. Dieser verwendet als Freisetzungsmedium Schweine-Caecum, welches die menschlichen Gegebenheiten am besten widerspiegelt. Durch die Entwicklung einer neuen Extraktions-Analytikmethode konnte erstmals der Wirkstoff (Diclofenac) direkt detektiert werden. Die Funktionsfähigkeit des CMTs konnte ebenfalls bestätigt werden. Mit Hilfe der Methode konnte nun eine Eignung von Überzugsmaterialien (Freisetzung mit Überzug/ohne Überzug) definiert werden, die eine Aussage über die dickdarmspezifische Wirkstofffreisetzung erlaubt. Von den untersuchten Polysacchariden wies Galactomannan eine hohe enzymatisch bedingte Freisetzung auf und auch bei den Alginat-Chitosan-Überzügen war die Freisetzung mit Enzymanteil höher.


Kurzfassung in Englisch

Colon-specific drug delivery is the specific drug release in the colon of orally applied medicaments. It is suitable for the generic application of peptide and protein drugs, which have to be protected by a coating in order to withstand the passage through the small intestine, but are well absorbed in the colon, and furthermore especially for the local therapy of colonic diseases e.g. ulcerative colitis or colon cancer. To achieve this goal, tablets or pellets containing the drug are coated with a polymer film, which is designed to be degraded specifically in the colon by the enzymes present in its microflora. Polysaccharides like galactomannan or polyelectrolyte complexes of chitosan and alginate were investigated.
The first aim in these studies was the development of formulations with low drug release in the small intestine. The drug release is almost always triggered by the swelling of the coating material. Coating materials based on galactomannan were therefore either densely packed through extrusion of the material or combined with hydrophobic film formers (ethylcellulose, Eudragit® RS). In drug release studies the extruded material as well as the addition of ethylcellulose as film forming agent showed no sufficient reduction of the drug release, however the formulation with Eudragit® RS lowered the unwanted early release significantly.
Further promising results were obtained with the assembly of polyelectrolyte complexes, which offer various possibilities to reduce the swelling character of the coating. The combination of chitosan (cationic) with alginate (anionic) leads to complexes because of the assembly of the contrary charges of the polymers. The complexes showed excellent film forming properties and their solubility in water was limited. Four bilayers at a coating thickness of 8-10 mg/cm², applying alginate as inner layer and chitosan as outer layer, coated with a layer by layer technique has been found the best process exhibiting very low drug release under small intestine conditions.
With the entrance of the drug containing coated pellets into the colon, the coating shall be degraded very fast by the enzymes present in the colon microflora. To detect the drug release in the colon, the existing colon microflora test (CMT) was modified. The test uses the caecum of pigs as release medium, which simulates best the physiological conditions in the colon. Through the development of a new extraction and analytical method it was possible to detect a model drug (Diclofenac) directly and the functionality of the CMT could be proved. Via the new method the specifity of the coating material (release with coating / release without coating) was defined. The specifity provides a good estimation about the suitability of coating materials for colon-specific drug delivery. With this setup galactomannan in combination with Eudragit® RS as a film forming agent as well as polyelectrolyte complexes of chitosan and alginate have been identified as suitable coating materials for colon-specific drug delivery.


SWD-Schlagwörter: Dickdarm , Polysaccharide , Kontrollierte Wirkstofffreisetzung
Freie Schlagwörter (deutsch): Polyelektrolytkomplexe , Colon-Mikroflora-Test
Freie Schlagwörter (englisch): colon , polysaccharide , targeted drug release , polyelectrolyte complexes
Institut: Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Schubert, Rolf (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.06.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 31.07.2007
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