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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-31676
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/3167/


Schwierzeck, Vera

Die Homeostase und Aktivierung von NKT-Zellen und Lipid restringierten T-Lymphozyten

Homeostasis and activation of NKT-cells and lipid restricted T-lymphocytes

Dokument1.pdf (26.755 KB) (md5sum: e90ae8ec14cc3c7a88751daaedabef03)

Kurzfassung in Deutsch

Ende der 80er Jahre wurde ein Dogma der Immunologie gebrochen: man entdeckte CD1 Proteine als Antigenpräsentationssystem für Lipide. Bis dahin hatte man geglaubt, dass nur Proteine Immunzellen aktivieren können. Im menschlichen Immunsystem existieren fünf CD1 Moleküle (CD1a-CD1e). Diese Antigenpräsentationsmoleküle erkennen verschiedene Lipide und aktivieren dadurch Lipid restringierte T-Lymphozyten (CD1a-CD1c) bzw. NKT-Zellen (CD1d).
Die vorliegende, experimentelle Dissertation untersucht die Homeostase und Aktivierung dieser beiden Lymphozyten Populationen.
NKT-Zellen haben im Tiermodel eine regulierende Funktion bei der Tumorabwehr, Infektionen und Autoimmungeschehen gezeigt. Ihre Aktivierung über CD1d führt zur Ausschüttung von IL4 und INF-gamma. NKT-Zellen werden im Thymus auf CD1d Moleküle selektiert. Es war jedoch unbekannt, welche Faktoren Homeostase und Überleben von NKT-Zellen in der Peripherie bestimmen. Die Ergebnisse dieser Arbeit konnten beweisen, dass murine NKT-Zellen in ihrem Überleben nicht von der CD1d-Expression abhängig sind. Weitere adoptive Transfer Versuche konnten erstmalig zeigen, dass die Dominanz hepatischer NKT-Zellen auf die Expansion dieser Zellen zurückzuführen ist.
Viele Lipid-reaktive T-Zell Linien werden durch die Präsentation von mykobakteriellen Lipiden aktiviert. Da die Tuberkulose bis heute weltweit zu den Haupttodesursachen unter den Infektionskrankheiten zählt, besteht ein großes Interesse, die Grundlagen dieser Immunantwort aufzuklären. Dabei war jedoch unbekannt, welche Hilfsmoleküle CD1b Moleküle beladen, um Lipid-reaktive T-Zellen zu aktivieren. Diese Dissertation konnte Prosaposin als das gesuchte Hilfsmolekül im CD1b Antigenpräsenationsweg identifizieren. Damit wurde ein großer Meilenstein in der Immunologie der Lipide erreicht. Mit Hilfe von Protein- und Biochemischen Methoden wurde darüber hinaus der Funktionsmechanismus von Prosaposin geklärt. Diese Moleküle aktivieren Lipidantigene im Lysosom und vermitteln anschließend den Kontakt mit CD1b. Dieser Vorgang führt zur Bindung von CD1b und Ligand und damit zur Aktivierung der Lipid-reaktiven T-Zellen.
Zusammenfassend beantwortet diese Dissertation grundlegende Fragen der CD1 Immunantwort und ebnet damit den Weg, dieses System für therapeutische Zwecke nutzen zu können.


Kurzfassung in Englisch

The late 80’s brought the end to one of the great dogmas in immunology: CD1 proteins were discovered as an antigen presenting system for lipids. Until then only proteins were believed capable to activate immune cells. There are five different CD1 molecules in the human immune system (CD1a-CD1e). They recognize various lipids and are able to activate lipid restricted T-lymphocytes (CD1a-CD1c) or NKT-cells respectively (CD1d).
This experimental dissertation examines the homeostasis and activation of these two lymphocyte subpopulations.
NKT-cells have shown a regulatory function in various animal models for tumor defence, infection and autoimmunity. If activated via CD1d, they rapidly secrete vast amounts of IL4 and INF-gamma. NKT-cells are selected on CD1d molecules inside the thymus. However, it has not been known which factors determine the homeostasis and survival of these cells in the periphery. The results of this thesis prove that the fate of murine NKT-cells is not dependent on CD1d-expression. In addition adoptive transfer experiments demonstrated for the first time that the striking dominance of hepatic
NKT-cells is caused by their rapid expansion in the liver.
Several lipid-reactive T-cell lines are activated by the presentation of mycobacterial lipids via CD1b. Even today Tuberculosis is still one of the biggest killers among infectious diseases worldwide. For this reason there is a huge interest to understand the immune response towards mycobacterial lipids. Until now the accessory molecule which loads antigens onto CD1b before T-cell activation, has not been described. This thesis identified Prosaposin as the missing accessory molecule in the CD1b-antigen presentation pathway. This achievement marks a major milestone for the immunology of lipids. Furthermore protein chemistry and biochemical methods were used to clarify the mechanism of Prosaposin. These molecules activate lipid antigens within the lysosome and mediate their contact with CD1b. Subsequent binding of CD1b and its ligand leads to the activation of lipid-reactive T-cells.
Overall, this dissertation answers fundamental questions in the CD1-immune response and paves the way to explore this system for therapeutic use.


SWD-Schlagwörter: Immunologie , Tuberkulose , Leber
Freie Schlagwörter (deutsch): CD1 , NKT-Zelle , T-Zelle
Freie Schlagwörter (englisch): CD1 , NKT-cell , T-cell
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Blum, Hubert Erich Christoph (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.06.2005
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 01.08.2007
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