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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-4031
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/403/


Unsöld, Bernhard

Die ß-Untereinheit minK verändert die Reaktion des menschlichen Kaliumkanals KvLQT1 auf Änderungen des zytosolischen pH, seine Temperaturempfindlichkeit und seine Empfindlichkeit für Pharmaka

The ß-subunit minK alters the reaction of the human potassiumchannel KvLQT1 to cytosolic pH changes, its sensitivity for temperature and its sensitivity for pharmaceuticals

Dokument1.pdf (1.102 KB) (md5sum: 051979799b139480d83e4b31ba8f8cf1)

Kurzfassung in Deutsch

Seitdem bekannt ist, dass KvLQT1 und minK durch Zusammenlagerung den KvLQT1/minK-Kanal bilden, wurden einige fundamentale Unterschiede zwischen den Strömen IKv und IKs beschrieben, die durch diese Kanäle geleitet werden. Die Assoziation mit dem minK-Protein führt sowohl zu Veränderungen der biophysikalischen Eigenschaften, wie der Spannungsabhängigkeit und der Aktivierungskinetik des Stromes, als auch zu einer unterschiedlichen Empfindlichkeit für Pharmaka. So zeigt IKs eine höhere Empfindlichkeit als IKv für die Hemmstoffe 293B, Azimilid und 17-?-Östradiol sowie für den Kanalaktivator Mefenaminsäure.
Diese Arbeit fügt zu den bekannten Unterschieden nun vier neue Punkte hinzu:
1. IKs zeigt eine stärkere Temperaturabhängigkeit, als IKv.
2. IKs und IKv werden durch Veränderungen des pHi entgegengesetzt reguliert. Darüber hinaus wird durch zytosolische pH-Veränderungen die Kinetik des IKs verändert.
3. IKs und IKv werden durch Mefenaminsäure entgegengesetzt beeinflusst. Die Wirkung von Mefenaminsäure auf die Kinetik des IKs ist dabei deutlich temperaturabhängig.
4. Die Hemmstoffe Clotrimazol und TPeA hemmen IKs und IKv mit unterschiedlichen IC50-Werten.
Diese Ergebnisse zeigen, dass durch die Zusammenlagerung des KvLQT1 mit minK wichtige Eigenschaften des IKv verändert werden. Diese Eigenschaften könnten von klinischer und pathophysiologischer Relevanz für die Entstehung von Arrhythmien unter ischämischen Bedingungen sein.


Kurzfassung in Englisch

Previous studies have shown that heteromultimeric KCNQ1/KCNE1 (KvLQT1/minK) channels and homomultimeric KCNQ1 (KvLQT1) channels exhibit different current properties, e.g. distinct kinetics and different sensitivities to drugs. In this study we report on the divergent response to internal pH changes and further characterize some of the current properties of the human isoforms of KCNQ1 and KCNE1 expressed in Chinese Hamster ovary (CHO) cells or Xenopus laevis oocytes: I) Decreasing the bath temperature from 37°C to 20°C led to an increase in the half activation time of currents which was fivefold for IKs (KCNQ1/KCNE1-currents) but only twofold and not significant for IK (KCNQ1-currents) in CHO cells. II) Acidification of cytosolic pH (pHi) led to an increase in IKs but to a decrease in IK. Intracellular alkalinization led to a decrease in IKs but to an increase in IK. pHi induced changes in intracellular Ca2+ activity ([Ca2+]i) did not correlate with the current responses. III) At 20°C mefenamic acid (0.1 mM) significantly augmented IKs but slightly decreased IK. It changed the slow activation kinetics of IKs to an instantaneous onset. The sigmoidal slope of the I/V curve was changed into an almost linear one. In contrast, at 37°C, mefenamic acid also increased IKs but slowed the activation kinetics and shifted voltage activation to more hyperpolarized values without markedly affecting the sigmoidal shape of the I/V curve. IV) The potassium channel blockers clotrimazole and tetrapentylammonium (TPeA) inhibited IKs with a lower potency than IK.
These results show that coexpression of KCNE1 reverses pH regulation of KCNQ1 from inhibition to activation by acidic cytosolic pH. In addition KCNE1 alters the pharmacological properties and sensitivity to temperature of KCNQ1. The pH-dependence of IKs might be of clinical and pathophysiological relevance in the pathogenesis of ischaemic cardiac arrhythmias.


SWD-Schlagwörter: Kaliumkanal , Homo Sapiens , Wasserstoffionenkonzentration , Temperatur , Pharmakologie
Freie Schlagwörter (deutsch): KvLQT1 , minK , KCNQ1 , KCNE1 , zytosolischer pH
Freie Schlagwörter (englisch): KCNQ1 , KCNE1 , cytosolic pH , temperature , pharmacology
Institut: Physiologisches Inst. II
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum (bis Sept. 2002)
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Bleich, Markus (PD Dr. med.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 31.07.2000
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 13.05.2002
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