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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-5337
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/533/


Müller-Driver, Ralph

Einfluß von PTK787/ZK222 584, einem spezifischen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, auf Anatomie, Dichte, Permeabilität und Blutfluß in Tumorgefäßen im murinen Nierenzellkarzinom

PTK787/ZK222 584, a Specific Vascular Endothelial Growth Factor-Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Affects the Anatomy, Density and Permeability of the Tumor Vascular Bed in Murine Renal Cell Carcinoma

Dokument1.pdf (656 KB) (md5sum: 39f8799ca41753097b37cf7e7695ddf1)

Kurzfassung in Deutsch

Ziel war es die dynamische MRT im bekannten Renca-Modell unter anti-angiogener Therapie zu evaluieren um ein mögliches Diagnostikum für die Kontrolle einer anti-angiogenen Therapie in der Klinik zu erhalten.Zur Evaluation der MRT-Diagnostik wurden die Dopplersonographie, Immunhistologie und Fluoreszenzfärbung im RENCA-Modell verwendet. Für die dyn. MRT-Messungen wurde Dotarem® zur Detektion des rel. extrazell. Raumes und der Permeabilität und Endorem® zur Bestimmung des partiellen Blutvol. im TU-gewebe verwendet. Die Dopplersonographie wurde verwendet um die Blutflussgeschwindigkeit in der A.renalis zu bestimmen. Die Immunhistologie (CD31) wurde verwendet um die Dichte der Mikrogefäße darzustellen. Mit Hilfe der Fluoreszenzfärbung mit Hoechst H33342 konnte die Dichte der Mikro- und Makrogefäße und ihrer Kaliber dargestellt werden. Die anti-tumorale und anti-angiogene Wirkung des Rezeptortyrosinkinase-inhibitors PTK787/ZK222 584 konnte reproduziert werden. Die dopplersonographisch detektierte Reduktion der Blutflussgeschwindigkeit in Relation zum Gesamtkreislauf konnte reproduziert werden. Die Reduktion der Mikrogefäßdichte unter Therapie konnte mittels Immunhistologie und Fluoreszenzfärbung reproduziert werden. Zusätzlich konnte anhand der Fluoreszenzfärbung eine Verschiebung zu Gefäßen mit größerem Kaliber unter Therapie gezeigt werde. Weiterhin konnte mittels dynamischer-MRT eine Reduktion der Permeabilität ohne Veränderung des relativen Extrazellulären Raumes bei einer Erhöhung des partiellen Blutvolumens im Nierenzellkarzinom unter anti-angiogener Therapie gezeigt werden.
Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse eine Reduktion der Mikrogefäße bei reaktiver Dilatation der Makrogefäße unter Therapie, welche unter MRT-Technik und Fluoreszenzfärbung zu erfassen war. Dotarem® unterstützte dynamische MRT-Technik ist geeignet die Auswirkungen einer anti-angiogenen Therapie auf die Permeabilität zu erfassen und kann als Verlaufsdiagnostikum verwendet werden.


Kurzfassung in Englisch

Anti-angiogenic therapy is a promising new strategy to inhibit tumor growth and formation of metastases. Recently, new compounds with different effects on tumor endothelial cells have entered clinical trials demonstrating the need for diagnostic tools to detect their biological activity. Therefore, dynamic enhanced magnetic resonance imaging (dyMRI) is used in most clinical trials. We evaluated this method for studying the effect of the clinically relevant VEGF – receptor tyrosine kinases inhibitor, PTK787/ZK 222584, on the density, anatomy, flow and activity of tumor vessels in a murine renal cell carcinoma (RENCA) model. After intrarenal application of RENCA cells, mice develop a primary tumor and metastases to the lung and abdominal lymph nodes. After daily oral therapy with either PTK787/ZK 222584 in a dosage of 50 mg / kg bodyweight or with vehicle, primary tumors of all animals were measured by dyMRI. Gadolinium (Dotaremâ) was used as contrast agent to detect permeability and extravasation, whereas Endoremâ was used to detect the degree of partial blood volume. Surprisingly, no changes in extravasation occurred under treatment with PTK787/ZK 222584 compared to the control group, whereas a significant decrease in permeability and increase in partial blood volume was found in the group treated with PTK787/ZK 222584, although vessel density was reduced.
This finding correlated with a shift to large vessels in the primary tumors of PTK787/ZK 222584 treated animals compared to the control group detected by a DNA-binding fluorescent dye and a reduction in blood flow detected by Doppler sonography in the left tumor feeding renal artery. From those findings we conclude that the treatment with PTK787/ZK 222584 leads to a decrease in microvessels, followed by a reactive dilation of the remaining vessels. This finding may influence the results of dyMRI and should be considered in future clinical use.


SWD-Schlagwörter: Hypernephrom , Angiogenese , BALB/c Maus , NMR-Tomographie , Chemotherapie
Freie Schlagwörter (deutsch): anti-angiogenese , ptk787/zk222 584 , VEGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor , Nierenzellkarzinom , RENCA
Freie Schlagwörter (englisch): anti-angiogenesis , receptor-tyrosine-kinase-inhibitor , renal cell carcinoma , NMR
Institut: Tumorzentrum am Klinikum
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum (bis Sept. 2002)
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Unger, Clemens (Prof. Dr. med)
Quelle: Cancer Res. 2002 Jul 15;62(14):4015-22
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.09.2001
Erstellungsjahr: 2001
Publikationsdatum: 10.10.2002
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