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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-60765
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6076/


Bengsch, Bertram

CD8+ T Zelldifferenzierung bei der Hepatitis B- und Hepatitis C-Virusinfektion

CD8+ T cell differentiation in hepatitis B virus and hepatitis C virus infection

Dokument1.pdf (2.122 KB) (md5sum: eb9096d72434d0b37ffcd65c4ae2bf23)

Kurzfassung in Deutsch

Virusspezifische CD8+ T Zellen spielen eine entscheidende Rolle im Verlauf (Viruselimination oder Viruspersistenz) der Hepatitis B Virus(HBV) und Hepatitis C Virus(HCV)-Infektion. Während die Mehrzahl der akut mit HBV infizierten Erwachsenen das Virus eliminiert, entwickelt sich in etwa 70% der akut mit HCV infizierten Patienten eine Viruspersistenz. Als eine Ursache für diesen unterschiedlichen klinischen Ausgang wird eine gestörte Differenzierung von HCV-spezifischen CD8+ T Zellen im Gegensatz zu HBV-spezifischen CD8+ T Zellen diskutiert. Im ersten Teil der Dissertation wurde daher das Differenzierungsverhalten HBV-spezifischer CD8+ T Zellen bei der akuten, selbstlimitierenden HBV – Infektion untersucht. In der Tat konnten CD127- HBV-spezifische CD8+ Effektor T Zellen in der frühen Phase der Infektion identifiziert werden. Im Gegensatz dazu fanden sich nach Elimination des Erregers CD127+ Gedächtniszellen. Diese Ergebnisse werden unterstützt durch Daten aus Mausmodellen, die auf eine bedeutende Rolle der Expression von CD127 auf die Differenzierung von CD8+ Gedächtniszellen hinweisen. Die Hochregulierung der Expression von CD127 auf HBV-spezifischen CD8+ T Zellen korrelierte klinisch umgekehrt proportional mit der Viruslast und der Höhe der Transaminasen, phänotypisch mit der Herunterregulierung von PD-1 und CD38 sowie der Hochregulierung von CCR7, und funktionell mit der Verbesserung der Proliferationsfähigkeit der HBV-spezifischen CD8+ T Zellen. In dieser Studie konnte die Entwicklung funktionaler virusspezifischer CD127+ CD8+ Gedächtnis T Zellen analog zum Mausmodell erstmals im Verlauf einer akuten, selbstlimitierenden humanen Virus-infektion gezeigt werden. Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage für die Untersuchung des Differenzierungsverhaltens HCV-spezifischer CD8+ T Zellen. Interessanterweise konnten durch die Bestimmung der Expression von CD127 das Vorliegen zweier unterschiedlicher Populationen von HCV-spezifischen CD8+ T Zellen bei der chronischen HCV Infektion nachgewiesen werden: Eine Gruppe von CD127+ „Pseudogedächtniszellen“, die ebenfalls CCR7, nicht jedoch CD38 und CD57 exprimierten, sowie eine Gruppe von CD127- „Effektorzellen“, die keine Expression von CCR7, aber von CD38 und von CD57 aufwiesen. Der Phänotyp korrelierte präzise mit der Funktion der HCV-spezifischen CD8+ T Zellen: CD127+ Pseudogedächtniszellen proliferierten nach peptidspezifischer Stimulation stark, CD127- Effektorzellen hingegen kaum. Darüberhinaus regulieren Pseudogedächtniszellen nach Peptidstimulation die Expression von CD127 herunter und von CD38 herauf. Diese Ergebnisse deuten daher auf eine fehlende Stimulation des TCRs in vivo von CD127+ HCV-spezifischen CD8+ T Zellen hin. Die reduzierte Expression von KLRG1 auf HCV-spezifischen CD8+ T Zellen unterstützt diese Hypothese. KLRG1 wird von CD8+ T Zellen nach wiederholter Stimulation des TCR hochreguliert und daher von für persistente Viren (CMV, EBV und HIV) spezifischen CD8+ T Zellen exprimiert. Die fehlende Expression von KLRG1 auf HCV-spezifischen CD8+ T Zellen in Patienten mit Viruspersistenz deutet daher auf eine unzureichende Stimulation der virusspezifischen CD8+ T Zellen trotz Gegenwart des viralen Antigens hin. Intrahepatische HCV-spezifische CD8+ T Zellen wiesen eine reduzierte Expression von CD127 bei gleichbleibender Expression von KLRG1 im Vergleich zum Blut auf. Diese Ergebnisse erweitern vorhergehende Studien zur T Zelldifferenzierung bei der HCV-Infektion, die einen frühdifferenzierten Phänotyp von HCV-spezifischen CD8+ T Zellen beschrieben haben und weisen auf eine unzureichende Stimulation der virusspezifischen CD8+ T Zellen bei der chronischen HCV Infektion hin.
Die dargestellten Daten unterstreichen die Komplexität der Differenzierung von virusspezifischen CD8+ T Zellen in akuten und chronischen Virusinfektionen. Sie deuten gleichzeitig auf das Vorliegen eines bisher nicht bekannten Mechanismus der Immunevasion der HCV Infektion hin. Dieser Mechanismus stellt eine zusätzliche Herausforderung für Impfstudien dar, in denen die Induktion von funktionellen CD127+ Gedächtniszellen ein Ziel ist.


Kurzfassung in Englisch

Virus-specific CD8+ T cells play a critical role in Hepatitis B virus(HBV) and Hepatitis C virus (HCV) infection. A majority of patients acutely infected with HBV eliminate the virus in the presence of strong CD8+ T cell responses. However, in acute HCV infection, about 70% of patients develop viral persistence. This study analyzed the differentiation of virus-specific CD8+ T cells in acute and chronic HBV and HCV infection using phenotypical and functional T cell assays. Virus-specific CD8+ T cells in acute HBV infection developed into memory CD8+ T cells, eliminating the viral antigen. Virus-specific CD8+ T cells analyzed in chronic HCV infection demonstrated a heterogenous differentiation stage. A large number of HCV-specific CD8+ T cells in chronic infection resembled memory cells known from resolved infection. This surprising finding indicates that these memory-like HCV-specific CD8+ T cells are unable to recognize viral antigen in chronic infection. The role of intrinsic differentiation defects, compartimentalisation of viral antigen, apoptosis of HCV-specific CD8+ T cells and viral mutations were investigated in that regard. These results complicate the research for a T cell based vaccine in HCV infection since induction of memory-like cells has been proposed an important goal but may be insufficient to clear infection.


SWD-Schlagwörter: Hepatitis-B-Virus , Hepatitis-C-Virus , Hepatitis B , Hepatitis C , Antigen CD8 , T-Lymphozyt , Zelldifferenzierung
Freie Schlagwörter (englisch): CD8+ T cell , differentiation , hepatitis B virus , hepatitis C virus
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Thimmer, Robert (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.07.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 27.11.2008
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