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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-6206
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/620/


Fichter, Nicole

Freisetzung von zytoplasmatischem GABA ([3H]-GABA) und Glutamat (D-[3H]-Aspartat) durch Transporterumkehr (Heteroexchange) im Striatum von Ratte und Kaninchen

Nipecotate-induced release of GABA([3H]-GABA) and glutamate (D-[3H]-aspartate) from slices of the rat caudato-putamen

Dokument1.pdf (784 KB) (md5sum: 205c2ce612e37ddcc7f63bc8e45e15dd)

Kurzfassung in Deutsch

Wir entwickelten ein in vitro Modell der zytoplasmatischen Freisetzung von GABA, bzw. D-Aspartat durch die Umkehr des plasmamembranären Transporters. Zur Validierung unserer Methodik schlossen wir die Beteiligung eines vesikulären Freisetzungsmechanismus aus und bewiesen durch die Blockade des Wiederaufnahme-Transporters den zytoplasmatischen Freisetzungsmodus.
Gabapentin zeigte in diesem Modell eine Beeinflussung der zytoplasmatischen, Nipecotat-evozierten [3H]-GABA-Freisetzung, wenn dem Pharmakon nach ausreichender Einwirkzeit ein Einfluss auf den Metabolismus nach Inkubation mit dem Precursor [3H]-Glutamin gewährt wurde. Es fand sich dann eine signifikante Steigerung der zytoplasmatischen [3H]-GABA-Freisetzung durch Gabapentin. Durch welchen Mechanismus Gabapentin die zytoplasmatische GABA-Konzentration erhöht, konnte durch unser Modell nicht differenziert werden. Wir favorisieren die Beeinflussung des GABA-Metabolismus durch Gabapentin im Sinne einer Steigerung der zytoplasmatischen GABA-Konzentration.
Bezüglich der zytoplasmatischen, L-trans-PDC-evozierten Freisetzung des stellvertretend für Glutamat eingesetzten D-[3H]-Aspartat war Gabapentin unwirksam. Wurde jedoch die spontane Freisetzung der endogenen Transmitter Glutamat und Aspartat unter Gabapentin gemessen, so zeigte sich eine signifikante Abnahme der exzitatorischen Transmitterkonzentrationen in den Superfusaten. Wir gehen davon aus, dass Gabapentin auf den Metabolismus exzitatorischer Aminosäuren einwirken könnte. Desweiteren ist nicht auszuschliessen, dass die unter der Superfusion mit Gabapentin beobachtete Abnahme der spontanen Freisetzung von Glutamat und Aspartat auf das Reaktionsprodukt der Lactamisierung, Gabapentin-Lactam, zurückzuführen ist.


Kurzfassung in Englisch

We developed an in-vitro model of GABA release through reversed GABA transport by using nipecotate, an inhibitor and a substrate of the GABA transporter and studied the effects of gabapentin in this model. For validation we excluded an action potential-dependent, exocytotic mechanism and prooved an zytoplasmatic release mechanism by reversed GABA-transport.
The next step was to examine the effects of Gabapentin in our model of zytoplasmatic GABA-release. In clinically relevant concentrations Gabapentin enhanced the nipecotate-evoked GABA-release when Gabapentin was given as long as 70 minutes before stimulation. The enhancement of release was observed only provided that the GABA-precursor [3H]-glutamine, but not [3H]-GABA itself was used to label the transmitter pools and reflects an enhancement of the cytoplasmatic GABA-pools
The underlying mechanism of action by which Gabapentin leeds to an enhancement of the zytoplasmatic GABA-release could not be differentiated by this model. Different hypotheses were diskussed. We favour the hypothesis that Gabapentin enhances the cytoplasmatic GABA-pools by regulation of the GABA-metabolism.
Furthermore we developed an in-vitro model of Glutamat (D-[3H]-Aspartat)-release through reversed Glutamat transport by using L-trans-PDC. In this model Gabapentin had no effect.
But as we measured the basal release of the endogenous excitatory aminoacidtransmitters Glutamat and Aspartat after incubation with Gabapentin, there were significant lower concentrations of the excintatory transmitters in the probes. So we suggest that Gabapentin interacts with encymes of the metabolism of aminoacidtransmitters. But it is not out of the question that the finding of a decreased release of excitatory aminoacids under Gabapentin is due to the lactamisation of Gabapentin to Gabapentin-Lactam.


SWD-Schlagwörter: Aminobuttersäure <gamma-> , Glutaminsäure , Gabapentin , Nipecotinsäure , Corpus striatum
Freie Schlagwörter (deutsch): Transporterumkehr , Heteroexchange , zytoplasmatische Transmitterfreisetzung
Freie Schlagwörter (englisch): cytoplasmatic release , reversed transport
Institut: Neurologische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum (bis Sept. 2002)
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Feuerstein, T. J. (Prof. Dr.)
Quelle: Fichter N., Lücking C., Landwehrmeyer B., Winter T. and Feuerstein T.J. (1995) Nipecotate-induced GABA release from slices of the rat caudato-putamen: Effects of gabapentin. Abstract. Archives of Pharmacology, Supplement Number 1 to Volume 354 No4, 1996
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.03.2002
Erstellungsjahr: 2002
Publikationsdatum: 22.01.2003
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