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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-62402
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6240/


Thomas, Markus

Molecular mechanisms of Angiopoietin-2-mediated destabilisation of the vascular endothelium

Molekulare Mechanismen der Angiopoietin-2 vermittelten Destabilisierung des Endothels

Dokument1.pdf (2.930 KB) (md5sum: 8944827317b93e52b03fcf34c253d3e2)

Kurzfassung in Deutsch

Die Angiopoietine (Ang-1 und Ang-2) wurden als agonistische und antagonistische Liganden der Endothelzell-Rezeptortyrosinkinase Tie2 entdeckt. Die zellulären Mechanismen der Ang-2 vermittelten Destabilisation des Endothels sind bisher nur sehr unzureichend verstanden. Die Experimente in der vorliegenden Arbeit zeigten, dass eine Stimulation mit Ang-2 zu einer raschen Assoziation von Tie2 und dem von Endothelzellen exprimierten Integrin αvβ3 führt. Die Komplexierung der beiden Proteine resultiert in einer schnellen Rekrutierung der fokalen Adhäsionskinase (FAK) zu αvβ3, was schlussendlich die Ausbildung von Stressfasern fördert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass FAK nach Ang-2 Stimulation an einem in der FAT Domäne lokalisierten Serinrest (Ser-910) phosphoryliert wird, was wiederum zu einer Dissoziation der Adaptorproteine Paxillin, p130Cas und Talin von αvβ3 führt. Folglich wird das Integrin αvβ3 internalisiert, ubiquiniert und zu den Lysosomen transferiert.


Kurzfassung in Englisch

The Angiopoietins (Ang-1 and Ang-2) have been identified as agonistic and antagonistic ligands of the endothelial receptor tyrosine kinase Tie2, respectively. The cellular mechanisms of the endothelial cell (EC) destabilizing effect of Ang-2 are poorly understood. We hypothesize that Ang-2 binding to its receptor may affect cell-cell and/or cell-matrix adhesive interactions. The experiments revealed that Ang-2 stimulation led to rapid association of Tie2 with the EC integrin αvβ3. Complex formation caused focal adhesion kinase (FAK) recruitment to αvβ3 integrin with subsequent stress fiber formation. This induced the phosphorylation of FAK at the FAT domain located Ser-910 which led to the dissociation of the adapter proteins paxillin, p130Cas and talin from the αvβ3 integrin complex. The αvβ3 integrin was internalized, ubiquitinylated and gated towards lysosomes. The experiments have unraveled the cellular mechanisms of Ang-2-mediated EC destabilization identifying a link between the Tie-2 vascular receptor tyrosine kinase and endothelial cell integrin function and turnover.


SWD-Schlagwörter: Angiogenese , Endothelzelle
Freie Schlagwörter (deutsch): Angiopoietin-2 , Tie2 , FAK , Integrin , alphavbeta3
Freie Schlagwörter (englisch): angiogenesis , Angiopoietin-2 , Tie2 , endothelial cell , focal adhesion kinase , alphavbeta3
Institut: Institut für Biologie 2
Fakultät: Fakultät für Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Fuchs, Georg (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.01.2009
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 04.02.2009
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