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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-66510
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6651/


Nickels, Eva

Die Induktion der Hämoxygenase-1 durch das volatile Anästhetikum Isofluran vermittelt Organprotektion nach partieller hepatischer Ischämie und Reperfusion im Rattenmodell

Heme oxygenase-1 induction by the clinically used anesthetic isoflurane protects rat livers from ischemia/reperfusion injury

Dokument1.pdf (3.621 KB) (md5sum: 8bc8880adfe2d67f5ce57426c65c447b)

Kurzfassung in Deutsch

Das Enzym HO katalysiert den Abbau von Häm zu Eisen, Kohlenmonoxid und Biliverdin. In vorausgegangenen Untersuchungen konnte eine Expressionssteigerung der HO-1 durch ISO in der Leber nachgewiesen und eine dadurch bedingte Verbesserung der hepatischen Hämodynamik gezeigt werden. Das Ziel der vorliegenden Versuchsreihe war es, den Einfluss der ISO-induzierten HO-1 Expression auf die hepatozelluläre Integrität nach lobärer I/R zu charakterisieren. Dazu wurden männliche Sprague-Dawley Ratten in 8 Gruppen randomisiert: Gruppe 1: PENTO + Vehikel; Gruppe 2: ISO + Vehikel; Gruppe 3: PENTO + SnPP; Gruppe 4: ISO + SnPP und zusätzlich vier korrespondierende Gruppen scheinoperierter Versuchstiere. Die Tiere wurden über fünfeinhalb Stunden mit den zugeordneten Anästhetika anästhesiert und anschließend laparotomiert, wobei die Anästhesie bei allen Tieren mit PENTO weitergeführt wurde. Anschließend erfolgte die Applikation von SnPP bzw. Vehikel. Sechs Stunden nach Versuchsbeginn wurde eine lobäre hepatische Ischämie induziert (60 min.) und anschließend für weitere 60 min. reperfundiert. Die lobäre I/R führte im Vergleich zu scheinoperierten Tieren zu einer signifikanten Zunahme der GPT und GOT Aktivität und alpha-GST Konzentration im Serum sowie der MDA-Konzentration im Lebergewebe. Durch ISO Vorbehandlung kam es zu einer gesteigerten hepatischen HO-1 mRNA- und Proteinexpression sowie zur Erhöhung der HO-Enzymaktivität und des mikrovaskulären Leberblutflusses in der frühen Reperfusion. Die Transaminasenaktivität und alpha-GST Konzentration im Serum bzw. die hepatische MDA-Konzentration wurden gleichzeitig gesenkt. Blockade der HO durch Applikation von SnPP führte zu einer nahezu kompletten Hemmung der HO - Enzymaktivität und zur Erhöhung von GPT, GOT und MDA auf das Niveau PENTO behandelter Kontrolltiere. Die Serumkonzentration der leberspezifischen alpha-GST stieg nach HO Blockade über das Niveau der Kontrollen an. Die histologische Aufarbeitung zeigte bei ISO vorbehandelten Tieren einen Rückgang von Nekrose- und Entzündungszeichen insbesondere im perivenulären Bereich. HO-Blockade führte zur Aufhebung der histologisch nachweisbaren protektiven Effekte. Die Resultate der aktuellen Arbeit zeigen, dass die Induktion des zytoprotektiven Enzyms HO-1 durch Vorbehandlung mit dem klinisch verwendeten Narkosegas ISO den durch lobäre hepatische I/R induzierten Leberschaden im Rattenmodell signifikant vermindert.


Kurzfassung in Englisch

OBJECTIVE: It was the aim of this study to characterize the influence of isoflurane-induced heme oxygenase-1 (HO-1) expression on hepatocellular integrity after ischemia and reperfusion. SUMMARY BACKGROUND DATA: Abundant experimental data characterize HO-1 as one of the most powerful inducible enzymes that contribute to the protection of the liver and other organs after harmful stimuli. Therapeutic strategies aimed at utilizing the protective effects of HO-1 are hampered by the fact that most pharmacological inducers of this enzyme perturb organ function by themselves and are not available for use in patients because of their toxicity and undesirable or unknown side effects. METHODS: Rats were pretreated with isoflurane before induction of partial hepatic ischemia (1 hour) and reperfusion (1 hour). At the end of each experiment, blood and liver tissue were obtained for molecular biologic, histologic, and immunohistochemical analyses. RESULTS: Isoflurane pretreatment increased hepatic HO-1 mRNA, HO-1 protein, HO enzyme activity, and decreased plasma levels of AST, ALT, and alpha-GST. Histologic analysis of livers obtained from isoflurane-pretreated rats showed a reduction of necrotic areas, particularly in the perivenular region, the predominant site of isoflurane-induced HO-1 expression. In addition, sinusoidal congestion that could otherwise be observed after ischemia/reperfusion was inhibited by the anesthetic. Furthermore, isoflurane augmented hepatic microvascular blood flow and lowered the malondialdehyde content within the liver compared with control animals. Administration of tin protoporphyrin IX inhibited HO activity and abolished the isoflurane-induced protective effects. CONCLUSIONS: This study provides first evidence that pretreatment with the nontoxic and clinically approved anesthetic isoflurane induces hepatic HO-1 expression, and thereby protects rat livers from ischemia/reperfusion injury.


SWD-Schlagwörter: Isofluran , Leber , Leberchirurgie , Ischämie , Hämoxygenase , Reperfusion , Tierversuch , Oxidativer Stress , Apoptosis
Freie Schlagwörter (englisch): Isoflurane , liver, liver surgery, ischemia, reperfusion, oxidative stress, apoptosis
Institut: Anaesthesiologische Univ.-Klinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Schmidt, René (Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.03.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 03.07.2009
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