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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-69066
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/6906/


Dohrmann, Hannah

Thionamide hemmen die Transkriptionsfaktoren NF-kappaB, AP-1 und NFAT in T-Lymphozyten

Thionamides inhibit the transcription factors NF-kappaB, AP-1 und NFAT in T-lymphocytes

Dokument1.pdf (3.615 KB) (md5sum: 028dd2f0f48e8429aee3b8917c1fab08)

Kurzfassung in Deutsch

Die Behandlung einer Hyperthyreose mit Thionamiden, einer Teilgruppe der Thyreostatika, ist mit immunsupprimierenden und anti-inflammatorischen Effekten assoziiert. Voruntersuchungen zeigten, dass strukturanaloge heterozyklische Thioderivate, die Thiobarbiturate, ebenfalls eine direkte immunsuppressive und anti-inflammatorische Wirkung vermitteln. Die Hypothese, dass heterozyklische Thioverbindungen strukturbedingt potentiell eine immunsupprimierende Substanzklasse darstellen können, wird mit der vorliegenden Arbeit gestützt: Sie erklärt die direkte immunsuppressive und anti-inflammatorische Wirkung der Thionamide durch Inhibition der intrazellulären Induktion der Transkriptionsfaktoren NF-kappaB, AP-1 und NFAT. Untersuchungen an primären, humanen T-Lymphozyten zeigen hemmende Effekte der heterozyklischen Thionamide auf NF-kappaB, AP-1 und NFAT-abhängige transkriptionelle Vorgänge, wie die CD69-Expression, die IL-2, TNFalpha und IFNgamma-Synthese. Dementsprechend wird eine Inhibition von NF-kappaB, AP-1 und NFAT-abhängigen Reportergenen und die NF-kappaB, AP-1 und NFAT DNA-Bindung gezeigt. Die verminderte NF-kappaB DNA-Bindung und Gentransaktivierung konnte auf eine herabgesetzte Phosphorylierung und proteolytische Degradation von IkappaBalpha zurück geführt werden. IkappaBalpha ist die inhibitorische Untereinheit des zytoplasmatischen NF-kappaB-Komplexes. Ursächlich für die Inhibition des Transkriptionsfaktors AP-1 durch Thionamide ist eine Hemmung der Aktivität der MAP-Kinasen ERK1/2, p38 und JNK. Die MAP-Kinasen ERK1/2, p38 und JNK aktivieren direkt AP-1 uber Phosphorylierungsvorgänge. Die Aktivierung von NFAT wird durch Carbimazol gehemmt, da es die Calcineurin/Calmodulin abhängige NFAT-Dephosphorylierung und nukleäre Translokation von NFAT inhibiert. Das Inhibitionspotenzial der untersuchten Thionamide Carbimazol, Propylthiouracil und Methimazol korreliert mit der chemischen Reaktivität der Schwefelgruppe der genannten Thionamide. Die Arbeit beschreibt und diskutiert anhand molekularer Angriffspunkte der Thionamide in der T-Zellsignalkaskade die direkte immunsuppressive Wirkung heterozyklischer Schwefelharnstoffverbindungen. Sie bietet damit eine Erklärung für immunsupprimierende Effekte dieser Substanzen, z.B. die Remissionsinduktion der autoimmunen Hyperthyreose, und eröffnet neue Ansatzpunkte für die Entwicklung anti-inflammatorischer Therapeutika und Immunsuppressiva.


Kurzfassung in Englisch

Treatment of hyperthyroidism by anti-thyroid drugs is associated with immunomodulatory effects that are thought to be mediated via direct actions on tyroid cells. However, recent studies with heterocyclic thioderivates (thiobarbiturates) demonstrated direct anti-inflammatory and immunosuppressive properties. It is shown that the heterocyclic thionamides carbimazole and propylthiouracil inhibit activation (CD69 expression) and proliferation (IL-2 cytokine synthesis) of T-cells implicating that thioderivates with a common heterocyclic structure are potential candidates for direct inhibition of immune function. DNA-binding of the cooperatively acting immunoregulatory transcription factors AP-1/NFAT was repressed in a dose dependent manner. Blockade of the MAP-kinase signaling pathway, and impairment of calcium-dependent NFAT-dephosphorylation and nuclear translocation were identified as the central mechanisms of immunosupression. Taken together, we show that clinically approved heterocyclic thioderivates might have an immunosuppressive potential and thionamides, against general acceptance, may directly influence T-cell immune function via inhibition of the AP-1/NFAT-activating pathway.
In addition it is demonstrated that the heterocyclic thionamides carbimazole and propylthiouracil directly inhibit the pro-inflammatory cytokine synthesis of TNFalpha and IFNgamma in T-cells. DNA-binding of NF-kappaB, a proinflammatory transcription factor that regulates both TNFalpha and IFNgamma synthesis was impaired. This was associated with reduced phosphorylation and subsequent proteolytic degradation of IkappaBalpha, the inhibitory subunit of the NF-kappaB complex.


SWD-Schlagwörter: Immunsuppression
Freie Schlagwörter (deutsch): Thionamide , NF-kappaB , AP-1 , NFAT , T-Lymphozyten
Freie Schlagwörter (englisch): nuclear factor-kappaB , AP-1 , NFAT , thionamides , t-lymphocytes
Institut: Anaesthesiologische Univ.-Klinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Schmidt, René (PD Dr.)
Quelle: Mol Pharmacol. 2007 Dec;72(6):1647-56., J Pharmacol Exp Ther. 2008 Mar;324(3):1037-44.
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.08.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 11.11.2009
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