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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-72472
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7247/


Spangenberg, Thomas

Synthesis of biomolecules using directed allylic substitution, multicomponent reaction and hydroformylation

Synthese von Biomolekülen unter Ausnutzung Reagenzdirigierendegruppen für die Allylische Substitution, Multikomponenten Reaktionen und Hydroformylierung

Dokument1.pdf (3.979 KB) (md5sum: ffe3566957b1eafe1bb7ae54a06d385a)

Kurzfassung in Englisch

Natural, non-natural amino acids and alkaloids have attracted much attention in the field of pharmaceutical sciences. As a result, chemists have to provide new efficient synthetic routes to make these biomolecules accessible. In this context, with the atom economy criteria in mind, an expeditive preparation of allo-Sedamine and allo-Lobeline via 1,3-diastereoselective aza-Sakurai-Hosomi reaction followed by hydroformylation is reported. An alternative rapid access to alkaloids was provided by an unprecedented hydroformylation of homoallylic azides combined with useful one-pot operations.
Finally, a new method for the synthesis of chiral β-branched α-amino acids based on a copper-mediated directed allylic substitution reaction with Grignard reagents is reported. This is the first case in which a δ-stereogenic center is controlling the diastereoselectivity of an o-DPPB-directed allylic substitution.


Kurzfassung in Deutsch

Atomökonomische Reaktionen gewinnen in der organische Synthese eine zunehmend an Bedeutung, nicht nur bei der Herstellung einfacher Moleküle sondern auch für strukturell aufwendige und biologisch hochwirksame Moleküle wie z.B. Alkaloide und nicht natürliche Aminosäuren.

1. Teil der Arbeit: Die Anwendung der Hydroformylierung in der N-Heterozyclen-synthese.
Eine der klassischen C-C verknüpfenden und zugleich atomökonomischen Reaktionen ist die Hydroformylierung. Diese Reaktion benötigt nur katalytischen Mengen eines Metalls (Rh oder Co) und die entsprechenden Phosphorliganden, um mit CO und H2 aus einem Alken einen C1 verlängerten Aldehyd zu generieren. Dieser extrem effiziente Prozess fristet immer noch ein Schattendasein in der organischen Synthese komplexer und biologisch aktiver Verbindungen. In unserer Arbeitsgruppe interessieren wir uns für die Synthese pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe, besonders für die Synthese von Alkaloiden, welche als besonderes Strukturmerkmal häufig Piperidinringe aufweisen. Um einen möglichst schnellen und direkten Weg zu dieser Substanzklasse zu erreichen, wurde als Schlüsselreaktion zum Aufbau der zuvor erwähnten Alkene die Aza-Sakurai-Hosomi-Reaktion gewählt. Ausgehend von drei Komponenten, einem Aldehyd, einem Carbamat und einem Allylsilan wurde mittels Lewissäurekatalyse ein geschütztes Homoallylamin synthetisiert, welches sich besonders durch die terminale Doppelbindung für die Hydroformylierung eignet.
In unserer Arbeitsgruppe wurde diese Multikomponentenreaktion bereits bezüglich ihrer 1,2-Diastereoseletivität untersucht. In Erweiterung zu diesen Studien wurde in dieser Arbeit nun die 1,3-Diastereoselektivität erforscht, um hierdurch in Kombination mit der Hydroformylierung einen schnellen Zugang zu (±)-allo-Sedamin und (±)-allo-Lobelin zur erreichen. Ein großer Vorteil dieser Drei-Komponenten-Reaktion ist der schnelle Zugang zu geschützten Homoallylaminen. Nachteilig ist daß für diese Reaktion bisher keine asymmetrische Variante existiert. Die einzige Möglichkeit ein neues Stereozentrum zu generieren ist die Ausnutzung der 1,2- und oder der 1,3-Diastereoselektivität, was diese Anwendung bezüglich einer Stereodivergenz unmöglich macht.
Zur Umgehung dieser Problematik wäre es interessant wenn anstelle von Homoallylamine die entsprechenden Homoallylazide durch Hydroformylierung manipuliert werden könnten. Dies hätte zum Vorteil, daß chirale Azide leicht durch eine asymmetrische Allylierung mit anschließender SN2 Substitution aufgebaut werden könnten. Desweitern sind Azide, besonders im Hinblick auf die anfangs erwähnte Atomökonomie, sehr interessante geschützte Amine. Durch ihre besondere Reaktivität finden sie Anwendungen z.B. in 1,3-dipolaren Additionen oder Umlagerungen. Darüber hinaus können durch Hydrierung der Azide die Amine freigesetzt werden, welche mit dem aus der Hydroformylierung stammenden Aldehyd zum Aufbau von Piperidinringe dienen können.
Ein besondere Herausforderung in dieser Arbeit war jedoch, daß es bisher völlig unbekannt war in Anwesenheit von Aziden die Hydroformylierung durchzuführen. Da durch die Anwesenheit von H2 (Hydrierung) bzw. von Phosphinen während der Reaktion auch die Azide reduziert werden können, war es nicht klar ob zum einen das Azid unverändert aus der Reaktion hervorgeht oder ob zum anderen die Hydroformylierung gänzlich inhibiert werden wird.
Diese unerwünschten Reaktionen konnten durch die Verwendung von einem anspruchsvollen und elektronenarmen Phosphitliganden, Biphephos, unterdrückt werden. Darüber hinaus gelang die Synthese von Aldehyden mit einer hervorragenden Regioselektivität. Nachdem die generelle Verträglichkeit der Azide unter den gezeigten Hydroformylierung- bedingungen gezeigt werden konnte wurde diese Strategie im Hinblick auf die Totalsynthesen erweitert (z.B, (±)-Sedamin, (+)-Epiquinamid, (S)-Anabasin und (S)-Nicotin).

2. Teil der Arbeit: Synthese von natürlichen und nicht natürlichen β-verzweigten Aminosäuren
Das Ziel im zweiten Teil dieser Arbeit war die Synthese von natürlichen und nicht natürlichen β-verzweigten Aminosäuren unter Verwendung einer etablierten C-C Verknüpfungsreaktion, der allylischen Substitution. Der für diese Reaktion verwendete Allylalkohol stammt von dem in der Literatur beschriebenen Garneraldehyd (von D-Serin, Chiral Pool). Dieser Allylalkohol weist eine entgegen-gesetzte Regioselektivität unter klassischen Reaktionsbedienungen auf. Um das Reagenz in die richtige Position am Substrat zu führen wurde die von BREIT entwickelte reagenzdirigierende Gruppe “ortho-Diphenylphosphinobenzoesäure“ verwendet.
In diesem untersuchten Fall wurde eine neue 1,2-diastereoselektive dirigierte Kupfer-vermittelte allylische Substitution untersucht. Hierbei wurde der Einfluss mehrerer Parameter analysiert, z.B. der Einfluss der E/Z Doppelbindungsgeometrie auf die Selekitivität, die Wahl der verwendeten Schutzgruppen und der Einfluss der verschiedenen Substituenten an der Doppelbindung.
Mit dieser neuentwickelten Methode konnten auf elegante Weise natürliche, β-verzweigte Aminosäuren dargestellt werden, welche zusätzlich noch an der während der Synthese entstehenden terminale Doppelbindung funktionalisiert werden können.


SWD-Schlagwörter: Hydroformylierung , Allylierung , Eintopfreaktion , Naturstoff , Wilkinson-Katalysator
Freie Schlagwörter (deutsch): Biomoleküle , Hydroformylierung , Multikomponenten , Aminosäure , Reagenzdirigierendegruppe
Freie Schlagwörter (englisch): biomolecule , hydroformylation , multicomponent , aminoacid , directinggroup
Institut: Institut für Organische Chemie und Biochemie
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Breit, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.11.2008
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 26.02.2010
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