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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-73049
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7304/


Ehlken, Christoph

Expression Angiogenese-assoziierter Faktoren in der sich postnatal entwickelnden Retina der Maus unter besonderer Berücksichtigung des Eph/Ephrin-Rezeptor-Liganden-Systems

Expression of angiogenesis-related factors in the developing postnatal retina of the mouse under special consideration of the Eph/Ephrin receptor-ligand system

Dokument1.pdf (13.156 KB) (md5sum: 1d35179b4f6b7edd1d834dbc6a0e0076)

Kurzfassung in Deutsch

An der Entstehung von ischämischen Retinopathien wie der Frühgeborenenretinopathie sind verschiedene Wachstumsfaktoren beteiligt, unter denen VEGF-A und seine Rezeptoren eine Schlüsselrolle einnehmen. Weitere Faktoren, wie die Familie der Ephrine und CTGF, wurden jedoch ebenfalls als Angiogenese-assoziierte Faktoren identifiziert. Die Kenntnis der Expression dieser Faktoren bei der Angiogenese unter physiologischen und pathologischen Bedingungen könnte es ermöglichen, ihre Funktion bei der Gefäßentstehung genauer zu definieren und daraus neue Therapieoptionen bei ischämischer Retinopathie abzuleiten.
Ziel dieser Arbeit war es einerseits, bei CTGF-defizienten Tieren die Ausprägung der Entwicklung der Retinopathie im OIR-Modell mit der von Wildtyp-Mäusen zu vergleichen. Das retinale Gefäßsystem wurde nach Perfusion in Netzhautflachpräparaten dargestellt und der Grad der Retinopathie nach einem modifizierten, ursprünglich von Higgins erstellten Auswertsystem bestimmt und mit dem von Wildtyp-Mäusen verglichen. CTGF-defiziente Mäuse zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Tieren jedoch keine signifikanten Unterschiede bei der Ausprägung der Retinopathie.
Andererseits sollte die Genexpression von VEGF-A und seinen Rezeptoren sowie von dem Rezeptor-Ligandenpaar EphB4/ephrin-B2 in der postnatalen Retina der Maus unter physiologischen Bedingungen und im Modell der Sauerstoff-induzierten Retinopathie (OIR-Modell) analysiert werden. Die Genexpression wurde nach Isolierung von retinaler RNA durch quantitative PCR (polymerase chain reaction) untersucht. In der Genexpressionsanalyse fanden wir unter physiologischen Bedingungen nur eine leichte Regulierung von VEGF-A, im OIR-Modell jedoch waren vergleichsweise erhöhte Konzentrationen von VEGF-A und VEGFR-1 während der Entwicklung der Retinopathie messbar. Die Genexpression von EphB4 und ephrin-B2 war in der postnatalen Retina unter physiologischen Bedingungen konstant, im OIR-Modell hingegen war sie gegensätzlich reguliert. Während ephrin-B2 unter hyperoxischen Bedingungen vermehrt exprimiert war und in relativer Hypoxie wieder auf den physiologischen Wert zurückkehrte, war EphB4 in der Phase relativer Hypoxie kurzzeitig hochreguliert.
Für das ephrin-B2/EphB4-System kann somit von einer Beteiligung an der Angiogenese unter pathologischen Bedingungen ausgegangen werden, so dass eine Beeinflussung dieses Systems möglicherweise eine Therapieoption für ischämische Retinopathie darstellt. Die Regulation von VEGF-A im OIR-Modell unterstreicht dessen Bedeutung bei der Entwicklung von ischämisch bedingter proliferativer Retinopathie. Das CTGF-System hingegen scheint bei der Angiogenese im OIR-Modell eher eine untergeordnete Rolle zu spielen.


Kurzfassung in Englisch

In the genesis of ischemic retinopathies, such as retinopathy of prematurity, several growth factors are involved, of which VEGF-A and its receptors play a key role. Further proteins, such as the family o ephrins or ctgf, have also been identified as angiogenesis-related factors. Knowledge about the expression of these factors in angiogenesis under physiologic and pathologic conditions might contribute to further define their role in the mechanims of angiogenesis and possibly deduct new options for therapy.
The purpose of the study was, on the one hand, to compare the development of oxygen-induced retinopathy of CTGF-deficient mice to wildtypes. The retinal vascular bed was stained after preparation of retina flat-mounts and the degree of retinopathy was determined using an adapted scoring system (original work by Higgins). However, CTGF-deficient mice did not show significant differences in the degree of retinopathy compared to wildtype mice.
On the other hand, the expression of VEGF-A and its receptors as well as of the EphB4/ephrinB2 receptor ligand system was examined under physiologic conditions and in a mouse model of oxygen-induced retinopathy (OIR). Gene expression was examined via quantitative PCR (polymerase chain reaction) after isolation of retinal messener RNA. Under physiologic conditions, only a slight regulation of VEGF-A was found, whereas in OIR, elevated concentrations of VEGF-A and VEGFR-1 could me found. The expression of EphB4 and ephrin-B2 was constant under physiologic conditions, whereas in OIR an oppositional pattern was seen. Whereas ephrin-B2 expression was elevated under hyperoxic conditions and returned to physiologic levels in relative hypoxia, EphB4 was upregulated during relative hypoxia.
Therefore, the EphB4/ephrin-B2 systems seems to be involved in pathologic angiogenesis in the retina, suggesting it to be a possible candidate for medical therapy in ischemic retinopathy. The regulation of VEGF-A in the OIR model underlines its importance in the development of oxygen-induced retinopathy. CTGF does not appear to play a crucial role in angiogenesis in the OIR model.


SWD-Schlagwörter: Retinopathie , Wachstumsfaktor , Vascular endothelial Growth Factor , Angiogenese
Freie Schlagwörter (deutsch): Ephrin , OIR , Maus
Freie Schlagwörter (englisch): retinopathy of prematurity , angiogenesis , mouse , vegf , ephrins
Institut: Univ.-Augenklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Hansen, Lutz Lothar (Prof. Dr. )
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.04.2007
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 12.04.2010
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