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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-74969
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7496/


Neubauer, Werner Christian

Prospektive Analyse des Einsatzes systemischer Antimykotika bei Tumorpatienten und Therapeutisches Drug Monitoring systemischer Antiinfektiva aus biologischen Matrizes

Prospective analysis of the use of systemic antifungal agents in cancer patients and therapeutic drug monitoring of systemic antiinfective agents in biological matrices

Dokument1.pdf (1.147 KB) (md5sum: 304c5eef5daff5de35082897e7184a73)

Kurzfassung in Deutsch

Invasive Mykosen gehören trotz Einführung neuer diagnostischer und therapeutischer Optionen in den vergangenen Jahren immer noch zu den wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität unter hämato-onkologischen Patienten. Die Wirksamkeit sowie Nebenwirkungs- und Interaktionsprofile der mit hohen Behandlungskosten assoziierten systemischen Antimykotika wurden im Rahmen klinischer Studien dokumentiert. Diese bilden jedoch die klinische Realität aufgrund stringenter Ein- und Ausschlusskriterien und damit einer deutlichen Vorselektion der Patienten häufig nur unzureichend ab. Arzneimittelinteraktionen können zudem meist nur mittels regelmäßiger Spiegelmessungen der betreffenden Medikamente sicher nachgewiesen werden. Dabei können neben Analysen aus Blutserum gerade bei Antiinfektiva auch Konzentrationsbestimmungen aus anderen biologischen Matrizes, insbesondere am Wirkort, sinnvoll und notwendig sein.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde der Einsatz systemischer Antimykotika auf drei hämato-onkologischen Stationen des Universitätsklinikums Freiburg prospektiv analysiert. Hierbei wurden unter anderem die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen und potentieller Arzneimittelinteraktionen sowie die Kosten der angewandten Arzneistoffe an konsekutiven Patienten erhoben und für die einzelnen Substanzen gegenübergestellt. In der Analyse wurden zahlreiche Neben- und Wechselwirkungen bei allen untersuchten Arzneistoffen detektiert, wobei insbesondere eine hohe Rate hepatotoxischer Effekte beim neuesten zugelassenen Azol-Antimykotikum Posaconazol auffiel, die in früheren klinischen Studien nicht gesehen wurde. Die aus dieser Datenanalyse erhaltenen Ergebnisse wurden bei der Aktualisierung des internen Standards zum Einsatz systemischer Antimykotika bei Tumorpatienten der Abteilung Innere Medizin I berücksichtigt.

Des Weiteren wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit eine HPLC-basierte analytische Methode mit einfacher Säulenschaltung zur Bestimmung von Posaconazol aus humanem Serum entwickelt. Mittels dieses Verfahrens wurden 70 Serumproben von 30 stationären hämato-onkologischen Patienten prospektiv analysiert und ausgewertet. Die Ergebnisse der Messungen wurden dabei direkt in die therapeutische Entscheidung des interdisziplinären Behandlungsteams integriert, was mehrfach zu Dosismodifikationen, dem Wechsel des Antimykotikums oder dem Absetzen eines Begleitmedikaments führte. Eine der klinisch relevantesten Erkenntnisse der Untersuchungen war, dass die parallele Gabe des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Pantoprazol zu einer signifikanten Erniedrigung der Posaconazol-Spiegel führte. Ein derartiger Effekt konnte in früheren Studien bislang nur für den PPI Esomeprazol und dies auch nur bei gesunden Probanden gezeigt werden. Korrelationen der Posaconazol-Serumspiegel mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder der prophylaktischen Wirksamkeit des Antimykotikums wurden im Rahmen dieser Analysen - vermutlich aufgrund der relativ niedrigen Probenanzahl - nicht gesehen. Neben der letztlich verwendeten und publizierten fluorimetrischen Detektion wurde im Verlauf der Methodenentwicklung auch massenspektrometrisch detektiert, wobei sich dieses Verfahren hinsichtlich der Sensitivität als unterlegen erwies.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde außerdem eine HPLC-basierte analytische Methode mit 'Heart-Cut'-Säulenschaltung zur Bestimmung des Glykopeptid-Antibiotikums Vancomycin aus humanem Trachealaspirat entwickelt und zur Konzentrationsbestimmung bei 20 Proben von 17 Frühgeborenen angewandt. Hierbei handelt es sich um das erste analytische Verfahren zur Quantifizierung des Arzneistoffs aus dieser biologischen Matrix, mittels dessen die klinische Relevanz eines Therapeutischen Drug Monitoring von Vancomycin aus Trachealaspirat weiter erforscht werden kann. Bei pulmonalen Infektionen kann aufgrund der Bestimmung am Wirkort von einem höheren prädiktiven Wert gegenüber Messungen aus Blutserum ausgegangen werden.


Kurzfassung in Englisch

Invasive mycoses show high morbidity and mortality rates among immunocompromised patients. Especially allogeneic stem cell transplant recipients and patients under induction chemotherapy are at risk and benefit from antifungal prophylaxis and early therapeutic interventions when invasive mycoses occur. Nevertheless, the increasing use of systemic antifungal drugs has led to considerable costs and represents a substantial burden for public health systems. Available antifungal drugs differ in their antifungal properties, side effects, potential for drug interactions and costs. Clinical trials have assessed their efficacy, but do not reflect ‘everyday clinics’ due to tight inclusion criteria. Drug interactions can be detected by measuring drug levels in serum or other biological matrices.
The use of systemic antifungal agents was prospectively analyzed on three hemato-oncological wards in Freiburg University Medical Center (n=250 patients). Many side effects and potential drug interactions were detected such as high rates of hepatotoxic effects with use of posaconazole or nephrotoxic effects with use of liposomal amphotericin B.
An HPLC-based method for the quantification of posaconazole in human serum was developed as well as an analytical method for the quantification of vancomycin in human tracheal aspirate. Both methods were applied in clinical routine.


SWD-Schlagwörter: Umkehrphasen-HPLC , Posaconazol , Vancomycin
Freie Schlagwörter (deutsch): Klinische Datenerfassung , Systemische Antimykotika , Hämatologie/Onkologie
Freie Schlagwörter (englisch): Posaconazole , Vancomycin , Therapeutic drug monitoring , Data analysis
Institut: Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Jung, Manfred (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.04.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 10.06.2010
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