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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-76212
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7621/


Ouyang, Yi Qin

Expression levels of hnRNP G and hTra2-beta1 have opposite effects on endometrial cancer biology

Expression von hnRNP G und hTra2-beta1 zeigen gegenteilige Effekte auf die Biologie des Endometriumkarzinoms

Dokument1.pdf (1.584 KB) (md5sum: cd8b0a4939b5a13d1f8a5bbbb6627684)

Kurzfassung in Englisch

Alternative splicing is an important regulatory mechanism for gene expression. Multiple alternative splicing aberrations of various genes involved in tumorigenesis of human cancers are known. Two alternative splicing factors hnRNP G and hTra2-beta1 have been found exerting antagonistic effects on cellular splicing preference. In this study we explored the impact of these two factors on tumor biology in endometrial cancer (EC).
HnRNP G, hTra2-beta1 mRNA and protein expression levels were analyzed in 139 EC patients by real time RT-PCR and immunohistochemistry, respectively. HnRNP G protein nuclear expression was found higher in EC characterised by smaller tumor size, no distant organ metastasis and lower FIGO stages. HTra2-beta1 nuclear expression level was found to be induced in poorly differentiated tumors and cancers with lymph node metastases. Furthermore, hTra2-beta1 mRNA was induced in advanced FIGO stages. Survival analyses revealed that elevated hnRNP G mRNA and protein levels were associated with a favourable patient outcome. Multivariate Cox-regression analyses identified nuclear hnRNP G and hTra2-beta1 levels as independent prognostic factors for EC progression-free survival. Their antagonizing effects were further verified by functional studies which demonstrated that overexpression of hTra2-beta1 promoted estrogen receptor α (ESRα) exon 7 splicing inclusion which could be antagonized by hnRNP G. This is in line with our and reported data showing an improved outcome for EC in case of ESRα exon 7 skipping,
Our results indicate that the antagonistic functional effects of hnRNP G and hTra2-beta1 on alternative splicing correlate directly to their opposite effects on gene regulation with consecutive opposite clinical effects on EC patient outcome.


Kurzfassung in Deutsch

Alternatives Spleißen ist ein wichtiger Regulationsmechanismus der Genexpression. Mannigfaltige Abweichungen im alternativen Spleißmuster verschiedener Gene konnten bereits in Verbindung mit der Tumorigenese humaner Krebserkrankungen gebracht werden. Die Spleißfaktoren hnRNP G und hTra2-beta1 zeigen antagonistische Effekte auf den alternativen Spleißvorgang in der Zelle. In dieser Arbeit wurde der tumorbiologische Einfluss dieser beiden Faktoren im Endometriumkarzinom (EC) untersucht.
In 139 Endometriumkarzinomen wurde die mRNA- und Proteinexpression von hnRNP G und, hTra2-beta1 mittels real-time RT-PCR und Immunohistochemie untersucht. Eine höhere nukleäre hnRNP G-Proteinexpression konnte in EC nachgewiesen werden, die sich durch kleinere Tumorgröße, fehlende Fernmetastasen und niedrigere FIGO-Stadien auszeichneten. Eine Induktion der nukleären hTra2-beta1-Proteinexpression wurde in schwach differenzierten Tumoren und EC mit Lymphknotenmetastasierung nachgewiesen. Außerdem konnte eine Induktion von hTra2-beta1 auf mRNA-Ebene in fortgeschrittenen FIGO-Stadien ermittelt werden. Die Überlebensanalyse zeigte auf, dass eine erhöhte hnRNP G-mRNA und –Proteinexpression mit einer günstigen Prognose assoziiert ist. Anhand multivariater Cox-Regressionsanalysen konnten die nukleäre hnRNP G- und hTra2-beta1-Proteinexpression als unabhängige prognostische Faktoren für ein progressionsfreies Überleben nach EC identifiziert werden. In funktionellen Experimenten wurden die antagonistischen Effekte beider Faktoren untersucht. Dabei wurde demonstriert, dass hTra2-beta1-Überexpression den Einschluss des Exon 7 des Gens (Östrogenrezeptor α) ESRα fördert, jedoch hnRNP G einen gegenteiligen Effekt auslöst. In Übereinstimmung mit unseren früheren Daten und anderen Studien zeigt sich eine verbesserte Prognose für EC-Patientinnen bei nachgewiesenem ESRα Exon 7 –Ausschluss. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass die antagonistischen Effekte von hnRNP G und hTra2-beza1 im Prozess des alternativen Spleißens in direkter Korrelation mit ihren gegenläufigen Effekten auf die Regulation der Genexpression stehen, mit den daraus resultierenden, gegenteiligen klinischen Auswirkungen auf die Prognose für EC-Patientinnen.


SWD-Schlagwörter: hnRNP G , hTra2-beta1 , Endometriumkarzinom , prognostische Siginifikanz
Freie Schlagwörter (deutsch): RNS-Spleißen , Heterogene Ribonucleoproteine , Gebärmutterschleimhaut , Krebs
Freie Schlagwörter (englisch): hnRNP G , hTra2-beta1 , endometrial carcinoma , prognostic significance
Institut: Univ.-Frauenklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Stickeler, Elmar (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.06.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 12.07.2010
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