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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-77791
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7779/


Müller, Ivonne Anita

Entwicklung säurelabiler Trigger-Gruppen auf Basis von Schiffschen Basen des p-Aminobenzylalkohols

Design of acid-sensitive trigger groups based on Schiff bases derived from p-aminobenzyl alcohol

Dokument1.pdf (1.888 KB) (md5sum: 48dfba852f32d12304c1152494cb83e9)

Kurzfassung in Deutsch

Im Zuge einer klassischen Chemotherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen treten oftmals gravierende systemische Nebenwirkungen auf, die sich dosislimitierend auswirken. Das Konzept des Drug Targeting, eines gezielten Wirkstofftransports, bei dem die Wirkstoffe mit Trageting-Einheiten wie z. B. Antikörper oder Polymere verknüpft werden, ermöglicht eine Anreicherung von Wirkstoffen in Tumorgewebe. Dort kann der nach endosomaler Aufnahme in die Zelle auftretende pH-Sprung zur gezielten Spaltung einer pH-empfindlichen Sollbruchstelle ausgenutzt werden. Da dieser Ansatz eine der universellsten und effektivsten Methoden zur Aktivierung makromolekularer Prodrugs darstellt und bislang nahezu ausschließlich für Wirkstoffe mit einer reaktiven Carbonylgruppe verwirklicht werden konnte, wurde im Rahmen dieser Arbeit ein neuartiges Konzept entwickelt, das modular und vielseitig einsetzbare Imine des bekannten selbsteliminierenden PABC-Linkers als säurelabile Trigger-Gruppen für hydroxy- und amino-funktionalisierte Effektoren verwendet. Durch Strukturvariationen der Aldehyd-Komponente ließen sich die säurelabilen Eigenschaften von Modellverbindungen gezielt beeinflussen. Die Versuche, makromolekulare Prodrugs auf Basis der entwickelten Trigger-Gruppen aufzubauen, waren hingegen durch vielfältige Probleme geprägt, die durch die Integration eines Bindeglieds, eines zentralen Adapter-Bausteins, zwischen Trigger, makromolekularem Träger und Wirkstoff entstanden. Die Verwendung eines Adapters basierend auf 3-Amido-4-hydroxymethylanilin führte zu instabilen Produkten. Makromolekulare Modellverbindungen auf Basis von 2,4-Bis(hydroxymethyl)anilin hingegen konnten synthetisiert und hinsichtlich ihrer Hydrolyseeigenschaften untersucht werden. Dabei zeigte sich allerdings, dass der verwendete Adapter amino-funktionalisierte Effektoren nur unvollständig freisetzte. Aus den weiteren Untersuchungen dieser beiden Adapter-Systeme konnten schließlich wertvolle Erkenntnisse gewonnen werden, die zum Gelingen zukünftiger Prodrug-Strategien beitragen können.


Kurzfassung in Englisch

Treatment of malignant cancers by chemotherapy is often accompanied with systemic toxicities due to poor tumor selectivity of anticancer agents. The concept of "Drug Targeting" enables accumulation of drugs in tumor tissue by coupling these via a cleavable linker to targeting devices such as antibodies or polymers. In the following endocytotic pathway a pH-shift is occurred that can be exploited for selective cleavage of an acid-sensitive breaking point. This strategy is one of the most universal and effective methods for the activation of macromolecular prodrugs and was so far restricted to drugs bearing a reactive carbonyl-function. In this work, new acid-sensitive trigger groups derived from imines of the well-known self-immolative PABC-linker were designed for the release of hydroxy- and amino-functionalized effectors. The hydrolytic properties of model compounds could effectively be influenced by using various aldehyde derivatives. Syntheses of macromolecular prodrugs bearing the new developed trigger groups were complicated due to the incorporation of a chemical adapter that combines trigger, effector and targeting device. Usage of 3-amido-4-hydroxymethylaniline as an adapter resulted in unstable products. In contrast, macromolecular model compounds based on 2,4-bis(hydroxymethyl)aniline could be synthesized. The investigation of their hydrolytic properties showed that the adapter releases amino-functionalized effectors incompletely. Further studies on both adapter systems afforded a gain of knowledge that may be essential for future design of acid-sensitive macromolecular prodrugs.


SWD-Schlagwörter: Aktivierung <Chemie> , Hydrolyse , Wasserstoffionenkonzentration , Therapeutisches System
Freie Schlagwörter (deutsch): Imine , Trigger-Gruppe
Freie Schlagwörter (englisch): acid-sensitive , trigger-groups , imines
Institut: Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Jung, Manfred (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.11.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 09.11.2010
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