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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-78073
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7807/


Ophoven, Stefanie Johanna

Anti- und prooxidative Wirkungsweisen von EUK-8

Anti- and pro-oxidative functions of EUK-8

Dokument1.pdf (7.253 KB) (Dissertation SJ Ophoven) (md5sum: 484d3c4ff9547638e2b2e967d5c92390)

Kurzfassung in Deutsch

Salen-Mangan Komplexe mit ihrem prototypischen Vertreter EUK-8 sind synthetische, membranpermeable Katalasemimetika mit superoxiddismutase-mimetischer Aktivität. Dank ihrer nicht proteinogenen Struktur und der katalytischen Funktionsweise sind sie in der Lage, eine Vielzahl verschiedener Substrate umzusetzen. Niedrige Konzentrationen EUK-8 können unter anderem Wasserstoffperoxid und Peroxynitrit entgiften und Zellen auf diese Weise vor diversen zytotoxischen Verbindungen schützen. Diese Eigenschaft macht EUK-8 zu einem vielversprechenden antioxidativen Pharmakon, welches in klinischen Studien bereits bei verschiedenen Erkrankungen positive Effekte zeigen konnte, zum Beispiel bei Herzinfarkt, Schlaganfall, Morbus Alzheimer und Parkinson.
In höherer Konzentration weist EUK-8 allerdings eine peroxidasemimetische und damit zytotoxische Wirkkomponente auf. Daher kann EUK-8 Zellen nicht nur vor reaktiven Verbindungen schützen, sondern konzentrationsabhängig auch den programmierten Zelltod durch die Bildung reaktiver Verbindungen einleiten. Im Unterschied zu den meisten anderen apoptoseinduzierenden Agenzien differenziert EUK-8 hierbei nicht zwischen Tumorzellen, transformierten Zellen und nicht transformierten Zellen. Stattdessen führte es nicht selektiv bei allen getesteten Linien und Phänotypen zum Zelluntergang. Während die toxische Wirkung auf transformierte Zellen und Tumorzellen im Hinblick auf die pharmakologische Anwendung als eine gewünschte Nebenwirkung angesehen werden kann, gefährdet der apoptoseinduzierende Effekt auf gesunde, nicht transformierte Zellen die derzeit von zahlreichen Arbeitsgruppen angestrebte, therapeutische Applikation von EUK-8 ernsthaft.
Im Rahmen dieser Arbeit gelang es, ein spezifisches, EUK-8-abhängiges Testverfahren für den quantitativen Nachweis von Peroxidase zu etablieren. Mit Hilfe dieses Messverfahrens konnte außerdem der genetischen Ursprung sowie die physiologische Bedeutung der bis dato wenig erforschten zellulär-sezernierten und HOCl-generierenden Peroxidase aufgeklärt werden: sie wird vom DUOX-Gen kodiert und von allen von uns getesteten Zelllinien in unterschiedlichem Ausmaß in den Extrazellulärraum sezerniert. Für die körpereigene Tumorabwehr nimmt diese Peroxidase eine zentrale Rolle ein.


Kurzfassung in Englisch

Salen-manganese complexes such as EUK-8 are synthetic, cell-permeable catalase mimetics with superoxiddismutase mimetic activity. Because of their non-proteinogenous nature and their catalytic mode of action, they are able to turn over a multitude of different substrates. Due to this distinctive feature, low concentrations of EUK-8 can detoxify peroxynitirite as well as hydrogen peroxide and therefore protect cells from these cytotoxic compounds. For this reason, EUK-8 is considered to be a promising antioxidative drug, which has been reported to show beneficial effects in different diseases such as myocardial infarction, stroke, Alzheimer´s and Parkinson´s disease.
At higher concentrations, however, EUK-8 displays a peroxidase mimetic effect and thus cytotoxic activity. Depending on its concentration, EUK-8 is not only able to protect cells from cytotoxic compounds, but it is also capable of inducing apoptosis by generating reactive compounds. In contrast to most apoptosis-inducing substances, EUK-8 does not differentiate between tumor cells, transformed cells and non-transformed cells. Instead, it induces apoptosis in all tested cell lines, regardless of their phenotype. While the toxic effect on tumor and transformed cell lines may be regarded as a positive side effect, the apoptosis-inducing effect on healthy, non-transformed cell lines may limit the aspired, future therapeutic use of EUK-8.
In the context of this work, a specific, EUK-8 dependant test has been established for the quantitative analysis of peroxidase. Furthermore, the genetic origin as well as the physiological relevance of the HOCl-producing peroxidase, which was secreted by all tested cell lines, has been clarified: it is encoded by a gene called DUOX and is released into the extracellular space in varying amounts. This peroxidase plays an important role for the autologous tumor defense.


SWD-Schlagwörter: Reaktive Sauerstoffspezies , Apoptosis , Peroxidase
Freie Schlagwörter (deutsch): Salen-Mangan Komplexe
Freie Schlagwörter (englisch): reactive oxygen species , intercellular signaling , apoptosis , salen-manganese complex
Institut: Inst. für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Bauer, Georg (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 14.01.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 29.11.2010
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