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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-78312
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7831/


Jessen, Birthe

Composition and efficacy of cytotoxic T cell responses determine virus elimination and immunopathology after virus infections

Zusammensetzung und Effizienz der zytotoxischen T-Zell-Antwort bestimmen Viruselimination und Immunpathologie nach Virus-Infektionen

Dokument1.pdf (1.823 KB) (md5sum: 0b6e52f383640588d6bf51459051d003)

Kurzfassung in Englisch

This study addresses different aspects of antiviral CD8+ T cell-mediated immunopathology using two mouse models of human diseases. After pulmonary infection with respiratory syncytial virus (RSV), disease is mainly mediated by cytotoxic T cells (CTL). We used MHC congenic mice to address the question to what extent the MHC-determined CD8+ T cell response contributes to the different outcomes after RSV infection of BALB/c (H-2d) and C57BL/6 (H-2b) mice. The two investigated MHC alleles had no impact on virus elimination, but influenced weight loss and pulmonary inflammation. The overall magnitude of the virus-specific CTL response was similar. However, the H-2d restricted CTL response was less diverse and of lower avidity, thereby probably contributing to delayed elimination of stimulating APCs followed by prolonged CTL activation and cytokine-mediated immunopathology. The concept of CTL-mediated disease due to prolonged antigen stimulation is well illustrated in another disease called hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). This disease is due to defects in cytotoxicity and can be modelled by LCMV infection of perforin-deficient mice. In this study, we analyzed two mouse models of partially impaired cytotoxicity. LCMV infection of pearl mice (a mouse model for Hermansky-Pudlak syndrome type II - HPSII) induced a transient HLH, which was related to a delayed virus control. In addition, pearl CTLs showed a proliferation defect indicating that defective APCs also contributed to the phenotype. Since the only human HPSII patient who developed lethal HLH also had a RAB27A mutation, we also analyzed pearl mice heterozygous for a Rab27a mutation. This did not aggravate the cytotoxicity defect or the disease phenotype, suggesting that in that patient, HPSII was sufficient for the disease. LCMV infection of beige and souris mice (mouse models for Chèdiak-Higashi syndrome with different mutations in the Lyst gene) was used to investigate the impact of viral, T cell and host genetic factors on the threshold of HLH induction. After LCMV infection, beige mice developed disease that did not fulfil all criteria of HLH. The phenotype was slightly aggravated by higher virus doses, but not by increasing the precursor frequency of antiviral CTLs. However, severe disease was observed when souris mice were infected. Both beige and souris mice showed a comparable defect in NK cell cytotoxicity and degranulation. In contrast, the defect in CTL cytotoxicity and degranulation was more pronounced in souris mice. These mice failed to eliminate the virus leading to prolonged CTL activation and development of the cytokine-mediated immunopathology of HLH.
This study shows that genetically determined subtle differences in the efficacy of the antiviral T cell response and their impact on the kinetic of virus and APC elimination can determine the outcome of a viral infection.


Kurzfassung in Deutsch

In dieser Studie wurden verschiedene Aspekte der Immunpathologie -verursacht durch antivirale CD8+ T-Zellen- in unterschiedlichen Mausmodellen für humane Erkrankungen untersucht. Die Pathologie nach einer pulmonalen Infektion mit dem Respiratory Syncytial Virus (RSV) wird hauptsächlich durch zytotoxische T Zellen (CTLs) vermittelt. Um die Frage zu beantworten, inwieweit die MHC-determinierte CD8+ T Zell-Antwort die unterschiedliche Pathologie in BALB/C (H-2d) und C57BL/6 (H-2b) nach RSV-Infektion bestimmt, wurden MHC-congene Mäuse untersucht. Die beiden untersuchten MHC Allele hatten keinen Einfluss auf die Viruselimination, bestimmten aber den Gewichtsverlust und die pulmonale Inflammation. Die gesamte Virus-spezifische CTL Antwort war vergleichbar, allerdings war die H-2d-restringierte CTL Antwort weniger divers und wies eine geringere Avidität auf, wodurch sie wahrscheinlich zu einer verzögerten Elimination von stimulierenden APC und damit zu einer verlängerten CTL Aktivierung und Zytokin-vermittelten Immunpathologie beitrug. Das Konzept der CTL-vermittelten Pathologie aufgrund einer verlängerten Antigenstimulation wurde für eine andere Erkrankung, die so genannten Hämophagocytischen Lymphohistiozytose (HLH), beschrieben. Diese Erkrankung wird durch Zytotoxizitätsdefekte verursacht und kann im Mausmodell (Perforin-defiziente Mäuse) durch LCMV-Infektion induziert werden. In dieser Studie wurden zwei verschiedene Mausmodelle für partielle Zytotoxizitätsdefekte untersucht. Nach Infektion mit LCMV entwickelten pearl Mäuse (ein Mausmodell für das Hermansky-Pudlak Syndrom Typ II - HPSII) eine transiente HLH, die mit einer verzögerten Viruskontrolle assoziiert war. Darüber hinaus zeigten pearl CTLs auch einen Proliferationsdefekt, der vermuten ließ, dass auch defekte APCs am Phänotyp der Tiere beteiligt sind. Da der einzige HPSII Patient, der eine letale HLH einwickelte, eine zusätzliche RAB27A Mutation trug, wurden pearl Mäuse mit einer heterozygoten Rab27a Mutation untersucht. Diese zusätzliche Mutation führte aber weder zu einem stärkeren CTL-Zytotoxizitätsdefekt, noch war die Erkrankung in diesen Tieren stärker ausgeprägt. Diese Daten lassen vermuten, dass für die Entstehung der letalen HLH in diesem Patienten HPSII ausreichend war. Um den Einfluss von Faktoren auf der Pathogenseite (Virus) und auf der Wirtsseite (Genetik, T Zell-Defekt) auf den Schwellenwert für Entstehung einer HLH zu untersuchen, wurden beige und souris Mäuse (Mausmodelle für das Chèdiak-Higashi Syndrom mit unterschiedlichen Mutationen im Lyst Gen) nach einer LCMV-Infektion untersucht. Beige Mäuse entwickelten eine Erkrankung, die nicht alle Kriterien für eine HLH erfüllte. Dieser Phänotyp wurde nur leicht durch Infektion mit einer höheren Virusdosis verstärkt, nicht aber durch Erhöhung der Vorläuferfrequenz der Virus-spezifischen CTLs. Nach Infektion von souris Mäusen konnte dagegen eine schwerere Erkrankung beobachtet werden, die alle Kriterien einer HLH erfüllte. Beide, beige und souris Mäuse zeigten einen vergleichbaren Defekt in der NK Zell-Zytotoxizität und Degranulation. In Gegensatz dazu war der Defekt in der CTL-Zytotoxizität und Degranultaion in souris Mäusen stärker ausgeprägt. Diese Tiere konnten das Virus nicht eliminieren, was zu einer verlängerten CTL-Aktivierung und der Entstehung der Zytokin- vermittelten Immunopathologie der HLH führte.
Diese Studie zeigt, dass kleine genetisch-determinierte Unterschiede in der Effizienz der antiviralen T Zell-Antwort und deren Einfluss auf die Kinetik der Virus- und APC- Elimination die Pathologie nach viralen Infektionen bestimmen können.


SWD-Schlagwörter: Immundefekt , Immunpathologie , Virusinfektion , Killerzelle
Freie Schlagwörter (englisch): Hemophagocytic Lymphohistiocytosis , lymphocyte cytotoxicity , immunopathology , Respiratory Syncytial Virus
Institut: Sonstige Einrichtung
Fakultät: Fakultät für Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Pircher, Hanspeter (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.11.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 09.12.2010
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