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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-78538
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/7853/


Balcarek, Kerstin

Der Einfluss von Uridin auf die mitochondriale Langzeit-Kardiotoxizität der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Zidovudin und Zalcitabin

Uridine supplementation with Mitocnol attenuates mitochondrial cardiomyopathy induced by zidovudine and zalcitabine

Dokument1.pdf (5.090 KB) (md5sum: 48af79a856e716bb7ec9d1082658c93c)

Kurzfassung in Deutsch

Zidovudin und Zalcitabin sind antiretroviral wirksame nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs). Die Langzeitbehandlung mit NRTIs führt zu Toxizität an verschiedenen Organen, die wegen der damit einhergehenden Depletion von mitochondrialer DNA (mtDNA) als „mitochondriale Toxizität“ bezeichnet wird. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die NRTI-Pyrimidinanaloga Zidovudin und Zalcitabin im Mausmodell eine mitochondriale Kardiomyopathie auslösen und ob diese mitochondriale Kardiotoxizität durch die zusätzliche Gabe von Uridin als Pyrimidinnukleotid-Vorläufersubstanz verhindert werden kann.
Balb/c-Mäuse wurden mit Zidovudin (100 mg/kg/d) oder Zalcitabin in hoher (13 mg/kg/d) und niedriger Dosierung (0,36 mg/kg/d) gefüttert, und parallel mit oder ohne Mitocnol (340 mg/kg/d), einem Nahrungsergänzungsmittel mit hoher Uridinbioverfügbarkeit, behandelt. Nach neunwöchiger Behandlung wurden verschiedene Parameter der mitochondrialen Schädigung untersucht.
Sowohl Zidovudin als auch Hochdosis-Zalcitabin verursachten mitochondriale Kardiotoxizität. Verglichen mit unbehandelten Kontrolltieren war der histopathologische Kardio¬myopathiescore nach Behandlung mit Zidovudin (540%, p<0,001) und Hochdosis-Zalcitabin (312%, p<0,001) deutlich erhöht. Mitochondrien zeigten sich vergrößert mit zerstörter Cristae-Architektur. Die Organellen enthielten verminderte mtDNA-Kopienzahlen (Zidovudin 87,1%, p=0,02; Hochdosis-Zalcitabin 86,4%, p=0,01; jeweils verglichen mit der Kontrollgruppe). Die Expression der mtDNA-kodierten Atmungskettenuntereinheit Cytochrom c Oxidase (COX) I war im Vergleich zur kernkodierten Untereinheit COX IV deutlich vermindert. Die Common Deletion stellvertretend für mtDNA-Deletionen wurde in den mit Zidovudin und Hochdosis-Zalcitabin behandelten Gruppen deutlich häufiger und intensiver gefunden als in der Kontrollgruppe. Die Supplementierung mit Uridin milderte oder normalisierte alle pathologischen Auffälligkeiten und zeigte keinen intrinsischen Effekt.
Zusammenfassend verursachten sowohl Zidovudin als auch Hochdosis-Zalcitabin eine mitochondriale Kardiomyopathie, die durch Uridinsupplementierung antagonisiert werden konnte. Die Ergebnisse unterstützen die Wichtigkeit von Pyrimidinspeichern in der Pathogenese dieser Kardiomyopathien. Da die gute Verträglichkeit von Uridin mehrfach gezeigt werden konnte, sollte diese Strategie in klinischen Studien untersucht werden. Aufgrund der Ähnlichkeit der pathophysiologischen Mechanismen von mitochondrialer Kardiotoxizität unter NRTI-Langzeittherapie und hereditären Kardiomyopathien mitochondrialer Genese könnte die Therapie mit Uridin auch für letztgenannte Krankheitsbilder einen Therapieansatz darstellen.


Kurzfassung in Englisch

Objective: Long-term antiretroviral treatment with nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI) may result in a cardiomyopathy due to mitochondrial DNA (mtDNA) depletion. An intact mitochondrial function is required for the synthesis of intramyocardial pyrimidine nucleotides, which in turn are building blocks of mtDNA. We investigated if NRTI-related cardiomyopathy can be prevented with pyrimidine precursors.
Methods: Mice were fed with zidovudine or zalcitabine with or without simultaneous Mitocnol, a dietary supplement with high uridine bioavailability. Myocardia were examined after 9 weeks.
Results: Both NRTI induced a cardiomyopathy with mitochondrial enlargement, a disrupted cristal architecture on electron microscopy and diminished myocardial mtDNA copy numbers. The myocardial mtDNA-encoded cytochrome c-oxidase I subunit was impaired more profoundly than the nucleus-encoded cytochrome c-oxidase IV subunit. The myocardial formation of reactive oxygen species and mtDNA mutations was enhanced in zidovudine and zalcitabine treated animals. Mitocnol attenuated or normalized all myocardial pathology when given with both NRTI, but by itself had no intrinsic effects and no apparent adverse effects.
Conclusions: Zidovudine and zalcitabine induce a mitochondrial cardiomyopathy, which is antagonized with uridine supplementation, implicating pyrimidine pool depletion in its pathogenesis. Pyrimidine pool replenishment may be exploited clinically because uridine is well tolerated.


SWD-Schlagwörter: Mitochondrium , Herzmuskelkrankheit
Freie Schlagwörter (deutsch): Uridin , NRTI
Freie Schlagwörter (englisch): cardiomyopathy , mitochondria , oxidative phosphorylation , uridine , zidovudine
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Walker, Ulrich A. (Prof. Dr.)
Quelle: Balcarek K., Venhoff N., Deveaud C., Beauvoit B., Bonnet J., Kirschner J., Venhoff A.C., Lebrecht D. und Walker U.A. (2010). Role of pyrimidine depletion in the mitochondrial cardiotoxicity of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. J.Acquir.Immune Defic.Syndr. 55: 550-557.
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.07.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 03.01.2011
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