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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-80022
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8002/


Dann, Angela

Die Rolle der zytoplasmatischen Helikasen RIG-I und MDA5 für die TH1/TH17-mediierte Autoimmunität im ZNS in einem Tiermodell der Multiplen Sklerose

The role of cytoplasmatic helicases RIG-I and MDA5 in TH1/TH17 mediated autoimmunity in the CNS in an animal model of Multiple Sclerosis

Dokument1.pdf (12.265 KB) (md5sum: b16781a9be28002c962494a193795e3c)

Kurzfassung in Deutsch

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch inflammatorische, demyelinisierende und neurodegenerative Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS), die durch eine Vielzahl an klinischen Symptomen gekennzeichnet ist. Die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist ein gut etabliertes Tiermodell der humanen Erkrankung MS. Die Behandlung der MS mit Interferon beta (IFN-ß) stellt zur Zeit eine der Haupttherapien dar. Obwohl die Funktion von IFN-ß für die Virusbekämpfung sehr gut untersucht ist, sind die molekularen und zellulären Mechanismen von IFN-ß während Autoimmunerkrankungen wesentlich komplizierter und kaum verstanden. Bekannt ist, dass eine durch RNA verschiedener Viren ausgelöste Aktivierung der zytoplasmatischen RIG-I ähnlichen Helikasen (RLHs), retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) und melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5), zur Produktion von IFN-ß führt.
Neurologische Defizite werden bei der MS wie auch bei der EAE durch Infiltration von aktivierten autoimmunen T-Helfer-(TH)-Zellen mit einem TH1- und TH17-Phänotyp in das ZNS verursacht.
Da bisher wenig über die Funktion der RLHs und die TH1/TH17-Entwicklung während der EAE bekannt ist, wurde in der vorliegenden Arbeit die Rolle von RIG-I und MDA5 während der EAE untersucht.
Dabei konnten wir erstmals zeigen, dass Mäuse, denen das Adaptormolekül MAVS für den RLH-Signalweg fehlt, einen verschlimmerten Krankheitsverlauf aufwiesen, der durch erhöhte Inflammation, Demyelinisierung und TH1/TH17-Immunantwort charakterisiert war. Dagegen führte eine Aktivierung von RIG-I und MDA5 durch 5´-Triphosphat-RNA oder dsRNA zu einer Verbesserung des Krankheitsverlaufes und zur Induktion von IFN-ß. Dieser krankheitsmodulierende Effekt konnte auf das Vorhandensein des Typ I Interferonrezeptors (IFNAR) auf dendritischen Zellen (DZ) zurückgeführt werden. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Stimulation der RLHs durch Typ I Interferone die Expansion und Aufrechterhaltung der TH1/TH17-Zellen hemmte, die T-Zell-Differenzierung aber nicht direkt beeinflusste. Schließlich fanden wir in DZ einen direkten Zusammenhang zwischen Typ I Interferonen und der IL-27- Sekretion in vitro. IL-27 hemmte in vitro die T-Zell Differenzierung und ist somit ein potentieller Kandidat, der die TH1/TH17-Differenzierung indirekt durch Aktivierung der RLHs in vivo beeinflussen könnte.


Kurzfassung in Englisch

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory, demyelinating and neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS), characterized by a wide range of clinical symptoms. Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), is a well-established animal model to study the human disease MS. To date, interferon beta (IFN-ß) is a major treatment option for MS. Although the protective role of IFN-ß against viral infections is well studied, the molecular and cellular functions of IFN-ß in autoimmune diseases is less understood and seems to be more complex. It is widely accepted that activation of the cytoplasmic RIG-I-like helicases (RLHs), like retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I) and melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5), results in the production of IFN-ß upon binding of RNA from a wide range of virsus. Both MS and EAE are characterized by CNS infiltration of activated autoimmune T helper (TH) cells with a TH1 and TH17 phenotype which leads to CNS pathologies and neurological defects. Since up to now the function of RLHs for the generation of TH1/17 cells during EAE is unknown, the role of RLHs during EAE was studied in this thesis in more detail.
We could show that mice devoid of the RLH adaptor MAVS developed exacerbated disease accompanied by higher inflammation and demyelination with increased TH1/TH17 immune responses. Targeting of RIG-I or MDA5 by 5´-triphosphate RNA or double-stranded RNA leads to disease amelioration and induction of type I IFNs. For the first time we demonstrate that this disease modulating role of RLHs was mediated via type I IFN receptor (IFNAR) engagement on dendritic cells (DCs). Helicase stimulation repressed maintenance and expansion of committed TH1/TH17 cells whereas T-cell differentiation was not directly altered. Finally, we revealed a direct connection between type I interferon signalling and IL-27 secretion of DCs in vitro. IL-27 impaired T cell differentiation in vitro and thus is a potential mediator of TH1/TH17 differentiation via activation of RLHs in vivo.


SWD-Schlagwörter: Multiple Sklerose
Freie Schlagwörter (deutsch): RIG-I , MDA5 , Interferone
Freie Schlagwörter (englisch): Multiple Sclerosis , RIG-I , MDA5 , Interferon
Institut: Neurozentrum
Fakultät: Fakultät für Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Eibel, Hermann (PD. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.02.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 14.03.2011
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