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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-80714
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8071/


Harsunen, Minna Henriikka

Katalase schützt Tumorzellen vor der interzellulären Apoptoseinduktion

Catalase protects tumor cells against intercellular induction of apoptosis

Dokument1.pdf (4.645 KB) (md5sum: 7914dc5a2804f15c13205f76ac76a96e)

Kurzfassung in Deutsch

Transformierte Zellen werden durch ihre Nachbarzellen über interzelluläres ROS- und RNS-Signaling in Apoptose getrieben. Falls sich dieser Kontrollmechanismus in vivo genauso effektiv wie in vitro verhalten würde, müsste Tumorprogression zur Entwicklung einer Resistenz gegenüber der interzellulären Apoptoseinduktion führen. Einhergehend mit dieser Hypothese wurde in Vorexperimenten unserer Arbeitsgruppe gezeigt, dass in vitro transformierte Zellen Sensitivität für interzelluläres sowie autokrines ROS- und RNS-Signaling aufwiesen, während sich sowohl murine als auch humane in vivo Tumorzellen stets als resistent erwiesen. Die Aufgabe dieser Doktorarbeit war es, transformierte Zellen und Tumorzellen in Hinblick auf Resistenzmechanismen gegenüber der interzellulären Apoptoseinduktion zu vergleichen und die Natur der Resistenzmechanismen herauszuarbeiten. Dazu dienten vier Zellpärchen, die von Prof. Galina Deichman (Moskau) zur Verfügung gestellt wurden. Sie bestehen jeweils aus einer in vitro transformierten Zelllinie und der davon abstammenden ex-vivo Tumorzelle mit dem Phänotyp (H2O2ca + tPGEs).
Meine Experimente zeigten durch den gezielten Einsatz von ROS- und RNS-spezifischen Inhibitoren, siRNA sowie dem Katalasemimetikum EUK-8, dass die resistenten Moskauer Tumorzellen durch ihre ausgeprägte konzentrations-, TGF-β-, und Peroxidase-abhängige Effektorfunktion sowie durch die Superoxidanion-abhängige Zielzellfunktion zwei essentielle Voraussetzungen für die autokrine und interzelluläre Apoptoseinduktion besitzen. Die Aufhebbarkeit der Tumorzellresistenz durch den Katalasehemmstoff 3-Aminotriazol in Experimenten zur Zielzellfunktion, sowie mit NO-Donoren und Wasserstoffperoxid bestätigte die Hypothese, dass Tumorzellen durch eine extrazelluläre Katalase gegenüber der ROS- und RNS-vermittelten interzellulären Apoptoseinduktion resistent sind. Die transformierten Zellen der Zellpärchen schienen ebenso Katalasen auf ihrer Oberfläche zu haben, allerdings in zu geringer Konzentration, um sie effektiv vor der Apoptoseinduktion zu schützen.
Sowohl in dieser Arbeit als auch in Vorexperimenten unserer Arbeitsgruppe wurde in verschiedenen Tumorzellen derselbe Resistenzmechanismus gefunden. Diese Erkenntnisse sind konform mit der Annahme, dass die interzelluläre Apoptoseinduktion und die autokrine Selbstzerstörung in der Tat Kontrollmechanismen der Onkogenese darstellen und zur selektiven Elimination transformierter Zellen führen können. Somit kann vermutet werden, dass eine Sensitivierung der Tumorzellen gegenüber ROS- und RNS-Signaling und die Überwindung der Tumorresistenz durch die Zerstörung der schützenden Katalase einen Ansatzpunkt für die Entwicklung einer neuartigen Tumortherapie darstellen kann.


Kurzfassung in Englisch

Transformed cells are specifically eliminated by their neighbouring cells through intercellular ROS- and RNS-mediated induction of apoptosis. Whereas transformed cells are regularly sensitive for intercellular signalling, ex vivo tumor cells of both human and murine origin exhibit resistance against this process. Thus tumor progression seems to require resistance to intercellular induction of apoptosis.
In this study the biochemical nature of the resistance mechanism against intercellular induction of apoptosis was elucidated. Four pairs of in vitro transformed versus ex vivo tumor cells with expression of a [H2O2ca + tPGEs] phenotype from professor Galina Deichman’s (Moscow) collection were analysed. It was shown using ROS- and RNS-specific inhibitors, siRNA and Euk-8, a catalase mimetic, that both transformed and tumor cells exhibited an effector function dependent on the cell concentration, TGF-β and peroxidase and a target cell function mediated by superoxide anions. These two characteristics are substantial for intercellular induction of apoptosis. However, a resistance against intercellular signalling was shown for all four investigated tumor cell lines. The abrogation of this resistance by 3-aminotriazole sensitized the tumor cells to apoptosis suggesting that catalase may be a major factor determining the resistance of these cells. Experiments using NO donors and hydrogen peroxide verified the assumption that tumor cells are protected against intercellular induction of apoptosis by extracellular catalase. Transformed cells seem to have catalase enzymes on their surface as well but their low concentration is insufficient to protect these cells against intercellular signalling.
Various human tumor cells show the same mechanism of resistance as found in the hamster model. This finding is in line with the assumption that intercellular induction of apoptosis and autokrine self-destruction have indeed a controlling function during oncogenesis. The abrogation of resistance against this controlling mechanism through catalase inhibition or destruction might be useful for novel therapeutic approaches in tumor prevention.


SWD-Schlagwörter: Apoptosis , Katalase , Reaktive Sauerstoffspezies , Carcinogenese
Freie Schlagwörter (deutsch): Reaktive Stickstoffspezies , Interzelluläre Apoptoseinduktion
Freie Schlagwörter (englisch): apoptosis , catalase , carcinogenesis , reaktive oxygen , reaktive nitrogen
Institut: Inst. für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Bauer, Georg (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.01.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 28.04.2011
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