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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-80969
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8096/


Rombach, Nina

Molekulargenetische Untersuchungen von Patienten mit Hermansky-Pudlak Syndrom

Molecular genetic analysis of patients with Hermansky Pudlak syndrome

Dokument1.pdf (2.542 KB) (md5sum: 2e1037d074c1ebb5d187c01814a80b80)

Kurzfassung in Deutsch

Die primäre Hämostase übernimmt wichtige Funktionen bei der Blutstillung. Hierbei kommt es durch Thrombozytenaggregation und -agglutination sowie Freisetzung der thrombozytären Granula zur Ausbildung eines Thrombus. Eine Vielzahl von Erkrankungen kann zur Störung dieses Prozesses führen. In dieser Arbeit wurden 4 Familien auf das autosomal rezessiv vererbte Hermansky-Pudlak Syndrom (HPS) untersucht, welches durch Mutationen in acht verschiedenen Genen zu einer Störung des intrazellulären Vesikeltransports führt.
Als krankheitsverursachende Mutation wurde bei Patientin NA eine Mutation im AP3 B1-Gen (HPS 2) detektiert. Es handelt sich dabei um eine homozygote 2-Nukleotiddeletion in Exon 27, dem letzten Exon des Gens (c.3222_3223delTG). Die Eltern der Patientin sind heterozygote Träger. Die Mutation bewirkt eine Leserasterverschiebung mit Austausch der letzten 59 Aminosäuren und Verlängerung des Proteins. Zum ersten Mal wurde mit der hier gezeigten Deletion ein Defekt in der Ohr-Region des HPS-Proteins identifiziert. Interessanterweise ist die für HPS 2 charakteristische Immunschwäche bei dieser Patientin nur leicht ausgeprägt. Möglicherweise liegt hier eine in der Literatur bereits vermutete Genotyp-Phänotyp-Korrelation zugrunde. Eine bisher unbekannte Mutation des HPS 3-Gens wurde bei den Brüdern IKC und YC der Familie C identifiziert. Dabei handelt es sich um eine homozygote 1-Nukleotiddeletion in Exon 15 (c.2771delA). Die Mutation führt zu einer Leserasterverschiebung mit Austausch von drei Aminosäuren und einem vorzeitigen Stopp-Kodon. Dies führt zu einem verkürzten funktionsuntüchtigen Protein. Die Eltern und die gesunde Schwester IC sind heterozygote Träger. Weitere Mutationen der übrigen HPS-Gene wurden durch Sequenzierung ausgeschlossen. Die Analyse einer deutschen und einer russischen Familie ergaben jeweils compound heterozygote Mutationen des HPS 1-Gens. Bei beiden Familien wurde die bereits publizierte 1-Nukleotiddeletion in Exon 13 (c.1189delC) gefunden. Die deutsche Familie wies zudem eine neue 4-Nukleotiddeletion in Exon 3 (c.94_97delCAGT), die russische Familie eine beschriebene 1-Nukleotiddeletion in Exon 5 (c.355delC) auf. Die vier betroffenen Patienten zeigen einen milden Krankheitsverlauf ohne Ausbildung einer lebensbedrohlichen Lungenfibrose. In der Literatur werden vergleichbare Fallstudien beschrieben, in denen compound heterozygote Mutationen, einen ähnlichen Phänotyp verursachen.


Kurzfassung in Englisch

The primary hemostasis plays an important role in regulating hemostasis. Thrombus formation is characterized by platelet aggregation and accumulation as well as the release of platelet granula. A dysfunction within one of these processes can cause several different diseases.
In this study, molecular genetic analysis of four families suffering from Hermansky Pudlak syndrome (HPS) was performed. HPS is caused by a defect of the intracellular protein transport which may be due to mutations in eight different genes (HPS1-HPS8).
In patient NA the molecular genetic analysis of AP3 B1 gene (HPS2) revealed a homozygous deletion of two nucleotides in exon 27, the last exon of the gene (c.3222_3223delTG). Both parents are heterozygous for the same mutation. The mutation leads to a frameshift with an exchange of the last 59 amino acids and a prolongation of the protein. For the first time, a deletion in the ear-region of the protein is detected. Interestingly, this patient showed only mild immunodeficiency which is usually described in HPS2 patients. Here, a genotype-phenotype correlation might explain the untypical phenotype concerning the immune status of the patient.
A novel mutation in the HPS3 gene identified in the brothers IKC and YC showed a one nucleotide substitution in exon 15 (c.2771delA). This mutation leads to a frameshift, a replacement of three amino acids and a premature stop codon. The resulting protein is probably characterized by a loss of function. Both parents and the healthy sister IC are heterozygous for the same mutation. The genes encoding HPS1 and HPS4?? to HPS7 were examined and a disease-causing mutation could not be found.
In a German and a Russian family the molecular genetic analysis of HPS1 showed an already described compound heterozygous one nucleotide deletion in exon 13 (c.1189delC). The German family showed a novel deletion of four nucleotides in exon 3 (c.94_97delCAGT), the Russian family showed an already described one nucleotide deletion in exon 5 (c.355delC). The four affected patients showed mild symptoms without life-threatening pulmonary fibrosis. The mild phenotype could be explained by genotype-phenotype correlations.


SWD-Schlagwörter: Polymerase-Kettenreaktion , DNS , Hämorrhagische Diathese , Primäre Hämostase, RFLP
Freie Schlagwörter (deutsch): Hermansky-Pudlak Syndrom
Freie Schlagwörter (englisch): Hermansky Pudlak syndrome
Institut: Univ.-Kinderklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Zieger, Barbara (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 10.12.2010
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 17.05.2011
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