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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-81732
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8173/


Weiß, Sandra Carina

Epigenetik der chronischen Herzinsuffizienz: Bedeutung von MeCP2

Epigenetics of chronic heart failure: Significance of MeCP2

Dokument1.pdf (6.211 KB) (md5sum: d96a95b593a661c64e06bbdac54fc963)

Kurzfassung in Deutsch

Das Methyl-CpG-bindende Protein 2 (MeCP2) ist ein transkriptioneller Regulator, der zur Familie der DNA-bindenden Proteine gehört. Dieses Protein kann spezifisch methylierte Cytosin-Sequenzen erkennen und dadurch sowohl transkriptionelle Aktivierung als auch Repression von Zielgenen vermitteln. In Vorarbeiten zu dieser Arbeit konnte gezeigt wer-den, dass die MeCP2 mRNA-Expression beim Menschen ebenso wie im Tiermodell wäh-rend der Entwicklung einer Herzinsuffizienz herunter reguliert wird. Erholt sich das Herz dagegen unter mechanischer Entlastung, erreicht auch die MeCP2-Expression wieder ihr Ausgangsniveau. Ziel dieser Arbeit war es, die Funktion von MeCP2 in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz anhand von transgenen Mausmodellen aufzuklären. Dazu wurden sowohl MeCP2-Überexpressionsmodelle, als auch ein Modell mit Kardiomyozyten-spezifischer MeCP2-Ablation generiert und untersucht.
Mäuse mit MeCP2-Überexpression wiesen nach chronischer Drucküberlastung des Herzens eine vermehrte kardiale Hypertrophie, eine eingeschränkte Herzfunktion sowie eine ausgeprägte interstitielle Fibrose auf. Bemerkenswerterweise führte die Kardiomyozyten-spezifische MeCP2-Ablation gleichermaßen zu Funktionsverlust und interstitieller Fibrose. Es zeigte sich allerdings, dass jeweils unterschiedliche Signalwege an der Entstehung der kardialen Fibrose in Abhängigkeit von der MeCP2-Expression beteiligt waren. MeCP2-Überexpression aktivierte vor allem inflammatorische Signalwege, wohingegen die Ablation von MeCP2 zur Aktivierung von BMP-abhängigen Signalwegen führte. Darüber hinaus ergaben sich Hinweise darauf, dass die Überexpression von MeCP2 die Funktion der Mitochondrien in Kardiomyozyten beeinträchtigte. MeCP2 führte zu verminderter Expression von Transkriptionsfaktoren, die die Expression mitochondrialer Gene steuern. Außerdem war die homogene interfibrilläre Anordnung der Mitochondrien in den Kardiomyozyten bei MeCP2-Transgenen aufgehoben.
Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass bereits geringe Veränderungen der kardialen MeCP2-Expression zu einer Beeinträchtigung der Herzfunktion führen. MeCP2 als epige-netischer Regulator scheint damit eine Schlüsselstellung in der Modulation pathologischer Signalwege während der Herzinsuffizienzentwicklung einzunehmen. Die Erforschung epigenetischer Prozesse wie der DNA-Methylierung und der davon abhängigen Mechanismen wird in Zukunft für ein besseres Verständnis der Herzinsuffizienz von besonderer Bedeutung sein.


Kurzfassung in Englisch

The methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2) is a transcriptional regulator belonging to the family of methyl-CpG-binding proteins. After binding to its recognition site, a methylated CpG-dinucleotide, MeCP2 is able to act either as a transcriptional repressor or activator. Previous work has shown that MeCP2 mRNA is significantly downregulated during the progression of heart failure in man and mouse. After mechanical unloading of hypertrophied hearts MeCP2 mRNA recovers to normal levels.
The aim of this study was to characterize the function of MeCP2 during heart failure using cardiomyocyte-specific transgenic mouse models. This included two MeCP2 overexpression models and one MeCP2 ablation mouse model.
Analysis of the MeCP2 overexpression models revealed that transgenic mice suffered from cardiac hypertrophy, interstitial fibrosis and compromised cardiac function after cardiac pressure overload (TAC). Remarkably, mice with MeCP2 ablation also showed cardiac fibrosis and reduced cardiac function after TAC. Gene expression analysis indicated that cardiac fibrosis after MeCP2 overexpression or ablation was associated with differential regulation of profibrotic pathways. In addition, MeCP2 overexpression led to a mitochondrial phenotype which was characterized by downregulation of several mitochondrial genes including regulators of mitochondrial biogenesis and by a disturbed mitochondrial organization within cardiomyocytes.
These results demonstrate that changes in MeCP2 expression lead to a pathological phenotype in the heart. MeCP2 seems to be a key regulator of signaling pathways which are involved in the progression of heart failure. Epigenetic analysis and MeCP2 could be of great interest in understanding the mechanisms of progression and reversal of chronic heart failure.


SWD-Schlagwörter: Epigenetik , Chronische Herzinsuffizienz
Freie Schlagwörter (deutsch): MeCP2 , Methyl-CpG-bindendes Protein 2
Freie Schlagwörter (englisch): Epigenetics , heart failure , MeCP2 , Methyl-CpG-Binding protein 2
Institut: Inst. für Pharmakologie und Toxikologie
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Hein, Lutz (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.06.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 14.07.2011
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