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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-81804
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8180/


Moossen, Hannah Friederike

Durch Itraconazol bedingte - ROS vermittelte - Apoptose-Induktion bei Tumorzellen

Tumorcell apoptosis induced by Itraconazol and mediated by ROS

Dokument1.pdf (22.164 KB) (md5sum: a87e06e52284df6cc2420689b40df8b4)

Kurzfassung in Deutsch

Itraconazol induziert Apoptose in in-vitro Tumorzellkulturen von Fibrosarkomen und einer Vielzahl weiterer Karzinomarten. Dies geschieht über die Reaktionsfolgen der ‚reactive oxygen/nitrogen species’ (ROS/RNS), vor welchen sich die Tumorzelle unter normalen Umständen mithilfe ihrer Katalase-Funktion schützt. Sie ist in der Lage, entstehendes hoch reaktives Peroxynitrit und Wasserstoffperoxid zu neutralisieren.
Itraconazol blockiert die mikrosomenständige NO-Dioxygenase, wodurch die Konzentration des NO erhöht wird - konsekutiv auch die der Apoptose-induzierenden extrazellulären Endprodukte Peroxynitrit und Singulett-Sauerstoff. Von grundlegender Wichtigkeit für deren Entstehung ist die Superoxid-Anionen Produktion der Tumorzelle selbst durch die membranständige NADPH-Oxidase. Dies unterscheidet die transformierte- und die Tumorzelle von nicht transformierten Zellen, welche keine Superoxid-Anionen freisetzen.
Die Ergebnisse der Doktorarbeit zeigen, dass die Apoptose-Induktion durch Itraconazol phasenweise abläuft. Zunächst erhöht sich aufgrund der Hemmung der NO-Dioxygenase die Konzentration von Peroxynitrit an der Tumorzellmembran so stark, dass die membranständigen Katalasen aufgesättigt werden und deren enzymatische Kapazität überstiegen wird. Peroxynitrit und - aus dessen Reaktion mit Superoxid-Anionen entstehender - Singulett-Sauerstoff, zerstören durch ihre hohe Reaktivität einen Großteil der Katalasen. Die ‚Schutzenzyme’ der Tumorzelle sind somit außer Gefecht gesetzt, sie ist nun ‚sensibel’. Dies geschieht innerhalb der ersten Stunden nach Itraconazol-Zugabe. Die reaktiven Endprodukte des NO-Wegs (Peroxynitrit, Singulett-Sauerstoff) und im weiteren Verlauf auch die des HOCl-Wegs (Hydroxyl-Radikale) bedingen nun in der Folge die Apoptose der Tumorzelle. Nach etwa zwei Tagen Versuchslaufzeit findet man einen signifikanten Prozentsatz apoptotischer Zellen.


Kurzfassung in Englisch

Itraconazol induces apoptosis in in-vitro tumorcell cultures of fibrosarcomas and a variety of other carcinoma cells. This is mediated by reactive oxygen/nitrogen species (ROS/RNS), that normally are captured by the tumorcell protecting catalase. The catalase is an enzyme located on the surface of the tumorcell, which is able to neutralize toxic peroxynitrite and hydrogen peroxide. Intraconazol blocks the intracellular NO-Dioxygenase, thereby the concentration of nitrogen monoxide rises which then causes a higher extracellular concentration of peroxynitrite and singlet oxygen. Extracellular superoxide anions, that are produced by the NADPH-Oxidase of tumorcells, play a central role for peroxynitride and hydrogen peroxide to be generated. This characterizes especially tumorcells and transformed cells, because non transformed cells do not produce superoxide anions.
The experiments show, that the induction of tumorcell apoptosis by Itraconazol happens step by step. As mentioned above, the extracellular concentration of peroxynitrite rises and saturates the capacity of the catalase. Then the toxic effect of remaining peroxynitrite and furthermore generated singlet oxygen destroy the remaining catalases. The protecting enzymes of the tumorcells are now out of order. The experiments show that this happens within the first few hours after adding Itraconazole to the tumorcells. Afterwards the toxic products of the ROS/RNS (singlet oxygen, peroxynitrite, hydroxyl radicals) finalize the induction of tumorcell apoptosis. About 40-48 hours after adding Itraconazole to tumorcells, a significant amount of apoptotic tumorcells can be seen.


SWD-Schlagwörter: Ros , Itraconazol , Fluconazol , Tumorzelle , Apoptosis, NO-Dioxygenase
Freie Schlagwörter (deutsch): ROS
Freie Schlagwörter (englisch): ROS , Itraconazole , Fluconazole , tumorcel l, apoptosis , NO-Dioxygenase
Institut: Inst. für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Georg Bauer (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.02.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 27.07.2011
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