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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-81855
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8185/


Berti, Verena Dorothea

Die molekulare MR-Bildgebung des Monozytenintegrins Mac-1 (CD11b/CD18) optimiert nicht die Detektion von Monozyten in atherosklerotischen Plaques von ApoE−/−-Mäusen

Imaging monocytes with iron oxide nanoparticles targeted towards the monocyte integrinMAC-1(CD11b/CD18)does not result in improved atherosclerotic plaque detection by in vivo MRI

Dokument1.pdf (1.850 KB) (md5sum: 4f63126840fbe00b0cb3e39d19357d58)

Kurzfassung in Deutsch

Die Atherosklerose ist mit ihren Komplikationen die führende Ursache für Mortalität und Morbidität in den westlichen Industrienationen. Im Prozess der Atherogenese nehmen Makrophagen eine Schlüsselrolle ein, wodurch sie eine vielversprechende Zielstruktur zur nichtinvasiven Detektion früher atherosklerotischer Plaques mittels MRT darstellen. Die selektive Darstellung der Plaques verspricht eine frühzeitige Identifikation gefährdeter Patienten, die es ermöglichen würde, rechtzeitig eine Therapie einzuleiten.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die magnetresonanztomographische Darstellung atherosklerotischer Plaques mittels eines gegen das Monozyten-Integrin Mac-1 (CD11b/CD18) gerichteten Kontrastmittels aus Eisenoxid-Partikeln (CD11b-SPIOs). Diesem bei Entzündungsvorgängen hochregulierten Makrophagenrezeptor konnte eine wichtige Rolle bei der Aufnahme von SPIO-Partikeln nachgewiesen werden.
Im ersten Teil wurden humane Monozyten in vitro mit den CD11b- bzw. Kontroll-IgG-SPIOs inkubiert und anschließend der durch die SPIOs typischerweise induzierte Negativkontrast in T2-gewichteten MRT-Sequenzen quantifiziert. Hierbei zeigte sich ein signifikant stärkerer Negativkontrast bei den mit CD11b-SPIOs inkubierten Monozyten, was eine verbesserte Aufnahme der spezifischen Kontrastmittelpartikel in die Monozyten suggerierte (p<0,05). Im zweiten Ansatz wurde daher in einem in vivo-Ansatz die Aufnahme der Kontrastmittel in Plaques von ApoE-/--Mäusen untersucht, die 3 bzw. 6 Monate mit einer fettreichen Diät ernährt wurden; dadurch sollten frühe sowie späte Phasen der Plaquebildung simuliert werden. Auch in diesem Ansatz wurden die MRT-Aufnahmen hinsichtlich des induzierten Negativkontrasts evaluiert, sowie eine histologische Quantifizierung des SPIO-Gehalts der Plaques durchgeführt, wobei jedoch keine verbesserte Aufnahme der CD11b-SPIOs beobachtet werden konnte. Hierbei korrelierten die MRT-Daten gut mit den histologischen Ergebnissen.
Obwohl also durch die in vitro-Ergebnisse eine verbesserte Aufnahme der CD11b-markierten SPIOs in humane Monozyten gezeigt werden konnte, bestätigten die in vivo-Daten nicht das Konzept eines CD11b-gekoppelten Kontrastmittels zur Detektion atherosklerotischer Plaques im MRT. Die gute Korrelation der Ergebnisse aus MRT und Immunhistochemie demonstriert jedoch das Potential dieser Technik und ermutigt zur Entwicklung neuer MRT-Kontrastmittel.


Kurzfassung in Englisch

Objective: Imaging of macrophages with superparamagnetic iron oxide particles (SPIO) has been performed to improve detection of atherosclerotic plaque inflammation in human and mouse studies by molecular magnetic resonance imaging (MRI). Since affinity of the monocyte/macrophage integrin MAC-1 (CD11b/CD18) is upregulated in inflammation, we generated a contrast agent targeting CD11b (CD11b-SPIOs) for improved macrophage
detection in plaques.
Methods: CD11b-SPIOs and non-targeted SPIOs (control-SPIOs) were incubated in vitro
with human monocytes/macrophages, and SPIO-typical MRI signal extinction was quantified. The aortic arch and vessel branches of ApoE-/--Knockout mice on a western-type diet were imaged before and 48h after contrast agent injection of either CD11b-SPIOs or control-SPIOs, using a 9.4T animal MRI system. The SPIO-induced change in the MRI signal was quantified, as well as the macrophage-content by anti-CD68 immunhistochemistry and the iron-content by Prussian-blue staining.
Results: Intracellular iron-content was significantly higher in monoytes/macrophages
incubated with CD11b-SPIO than with control-SPIO in vitro (p<0.05). SPIO-induced signal
extinction in in vivo-MRI was similar in CD11b-SPIO and control-SPIO-injected animals, with a non-significant trend towards an improved uptake of CD11b-SPIOs in the subclavian artery and subsections of the aortic arch. These data correlated well with the results obtained by histology.
Conclusion: Although in vitro MRI-data indicate an increased uptake of targeted CD11b-
SPIOs in monocytes/macrophages, in vivo mouse data do not allow improved atherosclerotic plaque detection compared to non-targeted SPIOs. Therefore, CD11b-targeted MRI contrast labelling of monocytes/macrophages does not seem to be a successful strategy in stable atherosclerotic plaques. However, the impressive correlation between MRI and histology data encourages further development of inflammation- and plaque-specific contrast agents for vulnerable plaque imaging.


SWD-Schlagwörter: Arteriosklerose , Molekulare Bildgebung , Monozyten
Freie Schlagwörter (englisch): molecular imaging , monocytes , atherosclerosis
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Peter, Karlheinz (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 24.11.2010
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 21.07.2011
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