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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-82032
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8203/


Lother, Achim

Der Einfluss des Mineralokortikoidrezeptors in Kardiomyozyten auf kardiale Hypertrophie und Funktion

Influence of mineralocorticoid receptors in cardiac myocytes on cardiac hypertrophy and function

Dokument1.pdf (9.955 KB) (md5sum: ea3525565a92a996e36492d04ea91f02)

Kurzfassung in Deutsch

Die klinischen Studien RALES und EPHESUS haben gezeigt, dass die Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten Spironolacton und Eplerenon die Morbidität und Mortalität von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz vermindern können. Der Mechanismus, der dieser Protektion zu Grunde liegt, ist jedoch noch weitgehend unklar. Eine Beurteilung der direkten pharmakologischen Wirkung auf das Herz wird dadurch erschwert, dass der Mineralokortikoidrezeptor (MR) auch in extrakardialen Geweben exprimiert wird. In der Niere ist MR an der Regulation des Blutdrucks und des Wasser-Elektrolyt-Haushalts beteiligt. Darüber hinaus wurde der Rezeptor im Hippocampus und in den Gefäßen gefunden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Funktion des Mineralokortikoidrezeptors in Kardiomyozyten aufzuklären.
Dazu wurde ein Mausmodell untersucht, in dem das Mineralokortikoidrezeptor-Gen mit Hilfe des Cre-/loxP-Systems unter Kontrolle des Myosin-Leichtketten-Promotors selektiv in Kardiomyozyten inaktiviert wurde (MRMLCCre). Die Deletion führte zu einer Abnahme der MR-Expression in Kardiomyozyten von MRMLCCre-Tieren um 88 %. Die Expression in anderen Zelltypen und Organen war davon nicht betroffen.
Um die pathophysiologische Relevanz von MR im Herzen zu ermitteln, wurde durch transverse Aortenkonstriktion (TAC) eine chronische Drucküberlastung induziert. Anschließend wurde die kardiale Funktion für 20 Wochen mittels Echokardiographie beobachtet. MR MLCCre-Tiere waren vor Funktionsverlust und linksventrikulärer Dilatation nach TAC geschützt. Die Deletion des Mineralokortikoidrezeptors hatte jedoch keine Auswirkung auf das Ausmaß kardialer Fibrose und die Mortalität nach TAC. Bereits unter basalen Bedingungen wiesen MRMLCCre-Mäuse kardiale Hypertrophie mit erhöhtem Herzgewicht und vergrößertem Myozytenquerschnitt auf. Herzfrequenz und Blutdruck waren zwischen den Genotypen nicht unterschiedlich. Die Deletion des Mineralokortikoidrezeptors ging mit einer Aktivierung des mTOR-Signalwegs und vemehrter ERK1/2-Phosphorylierung einher. In Microarrayexperimenten wurden 534 Gene gefunden, die in Kardiomyozyten von MR MLCCre-Mäusen gegenüber Kontrollen unterschiedlich exprimiert waren. Für Sgk1, Pros1 und Sparcl1 konnte eine
direkte aldosteronabhängige Expression in Kardiomyozyten bestätigt werden.
Zusammengefasst konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Blockade des Mineralokortikoidrezeptors in Kardiomyozyten für die Wirkung von Aldosteronantagonisten auf die
kardiale Funktion bei Herzinsuffizienz wesentlich ist. Die identifizierten molekularen Veränderungen und MR-Zielgene bieten Ansatzpunkte für weitere Untersuchungen, um die beteiligten zellulären Signalwege zu erforschen.


Kurzfassung in Englisch

The clinical trials RALES and EPHESUS have shown that the mineralocorticoid receptor antagonists Spironolactone and Eplerenone improve both morbidity and mortality in heart failure patients. However, the mechanisms underlying this protective effect are widely unknown. Since mineralocorticoid receptors (MR) are expressed in extracardiac tissue, too, it is difficult to estimate its direct effect on the heart. Thus, the aim of this study was to determine the role of mineralocorticoid receptors in cardiac myocytes.
Therefore the Cre/loxP system under control of the myosin light chain promoter was used to selectively delete the mineralocorticoid receptor gene in cardiac myocytes (MRMLCCre). This lead to an decrease in MR expression by 88 % as compared to control myocytes. Expression in other cell types or organs was not affected.
In order to determine the pathophysiological role of MR in the heart, MR deficient and control mice underwent transverse aortic constriction (TAC). MRMLCCre mice were protected against subsequent functional deterioration and left ventricular dilatation. Anyways, MR deletion did not influence mortalitiy or the amount of cardiac fibrosis after TAC. Already at baseline MRMLCCre mice displayed cardiac hypertrophy. Heart rate and blood pressure were not different between genotypes.
MR deletion lead to an activation of mTOR signaling and increased ERK1/2 phosphorylation. Microarray experiments revealed 534 genes that were differently expressed in MRMLCCre vs. control myocytes. Expression of Sgk1, Pros1 and Sparcl1 was confirmed to be directly regulated by aldosterone in cardiac myocytes.
Taken together, this study proves that mineralocorticoid receptor blockade in cardiac myocytes is crucial for the beneficial effect of aldosterone antagonists on cardiac function during heart failure. The molecular differences and MR target genes which were identified provide new experimental approaches.


SWD-Schlagwörter: Herzinsuffizienz , Aldosteron , Aldosteronantagonist , Herzmuskelzelle
Freie Schlagwörter (deutsch): Mineralokortikoidrezeptor
Freie Schlagwörter (englisch): Heart failure , Aldosterone , aldosterone antagonist , mineralocorticoid receptor
Institut: Inst. für Pharmakologie und Toxikologie
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Hein, Lutz (Prof. Dr.)
Quelle: Lother A. et al. Ablation of mineralocorticoid receptors in myocytes but not in fibroblasts preserves cardiac function. Hypertension. 2011;57:746-54.
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.05.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 29.07.2011
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