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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-82129
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8212/


Rückauer, Tilmann Mathias

Der Einfluss einer pharmakologischen Induktion eines Substratwechsels auf die Herzfunktion bei der Ausbildung einer Insuffizienz des drucküberlasteten Rattenherzens

The influence of a pharmacologically induced substrate switch on cardiac function of the ratheart while developing a pressure induced heart failure

Dokument1.pdf (1.085 KB) (md5sum: 75add476949f692010bb70053767127a)

Kurzfassung in Deutsch

ZUSAMMENFASSUNG
HINTERGRUND: Unter physiologischen Bedingungen liefert die Fettsäureoxidaton (FAO) den Großteil der Energie für das Myokard, in der Insuffizienz wird vermehrt Glukose (Glc) oxidiert, zudem wird ein fetales Expressionsmuster der Myosin schwere Kette-Isoformen (MHC) beobachtet. Beide Effekte wurden unter Etomoxir-Gabe ebenfalls beobachtet. HYPOTHESEN: Durch Substratwechsel von FAO zu Glc-Oxidation wird die Genexpression beim insuffizienten Rattenherzen beeinflusst. Dieser Einfluss ist keine Medikament-spezifische Wirkung, sondern metabolisch vermittelt. METHODEN: Die Zügelung des Aortenbogens führte eine erhöhte Nachlast herbei. Die Entwicklung der Linksherzhypertrophie und Insuffizienz wurde durch Echokardiographie und das Ausmaß der Stenose durch invasive Druckmessung überprüft. Die Enzymaktivität der CPT1 wurde mit radioaktiven Tracern bestimmt, die Aktiviät der PDH spektrophotometrisch. Mittels Real-Time RT-PCR wurde die mRNA-Expression der Struktur- (MHC), Stoffwechsel- (CPT1, PDH), Transport- (GLUT4, FABP, MCAD) und Regulationsproteine (PDH PHO, PDK4, AMPK, PGC1b, ERRa, NRF2, p38MAPK, AKT2, ANP) gemessen. ERGEBNISSE: Nach 1 Woche war eine Hypertrophie (Herzgewicht (HG) +22-40%, p<0,05; Hinterwand (PW) 1,9-2,4 vs. 1,7 mm, p<0,05; systol. Druckgradient 99-125 mmHg, p<0,001) nachweisbar, nach 12 Wochen entwickelte sich eine Herzinsuffizienz (HG +53-72%, p<0,001; PW 2,5-2,9 vs. 1,9 mm, p<0,001; systol. Druckgradient 137-176 mmHg, p<0,001; EF 55-63%, p<0,05 bzw. n.s.). Die erwartete Hemmung der CPT1 durch Etomoxir war nicht nachweisbar, CPT1 in allen Insuffizienzgruppen jedoch signifikant reduziert (-37-49%, p<0,001). Der Aktivitätsgrad der PDH war sowohl durch Etomoxir als auch durch NVP-LAB121 gegenüber den Kontrollen erhöht (sham +60% / +40%, 1 Woche +34% / +55%, 12 Wochen -22% / +32%), die totale Aktivität blieb unverändert. Die Analyse der Genexpression deutete den Wechsel von α- zu β-MHC an. CPT1 und PDH wurden nicht verändert exprimiert. Für die übrigen Gene konnte mit Ausnahme von ANP keine signifikante Expressionsänderung nachgewiesen werden. ANP wird in den Placebo-Gruppen der Insuffizienz signifikant erhöht exprimiert, bei Behandlung mit Etomoxir oder NVP-LAB121 ist die Erhöhung deutlich schwächer. SCHLUSSFOLGERUNG: Etomoxir und NVP-LAB121 führen zu gleichartigen Änderungen des Stoffwechsels und der Genexpression im drucküberlasteten Rattenherz, können eine dadurch entstandene Herzinsuffizienz jedoch nicht zurückbilden.


Kurzfassung in Englisch

SUMMARY
BACKGROUND: Under physiological conditions, fatty acid oxidation (FAO) contributes most of the energy for the myocardium. In heart failure, there is an increase in glucose (Glc) oxidation. Also, a fetal expression pattern of the myosin heavy chain isoforms (MHC) has been found. Both effects have been noted to occur also when Etomoxir is given. HYPOTHESIS: The gene expression in failing rat hearts is influenced by substrate switch from FAO to Glc oxidation. This influence is not drug specific, but mediated by metabolism. METHODS: Banding of the aortic arc caused an elevated afterload. The development of left heart hypertrophy and eventually heart failure was proven by echocardiography and the degree of stenosis by invasive blood pressure measurement. Enzyme activity of CPT1 was determined with radioactive tracers, the activity of PDH with colorimetry. mRNA expression of struktural (MHC), metabolic (CPT1, PDH), transport (GLUT4, FABP, MCAD) and regulatory proteins (PDH PHO, PDK4, AMPK, PGC1b, ERRa, NRF2, p38MAPK, AKT2, ANP) was measured using real-time RT-PCR. RESULTS: Left ventricular hypertrophy was detected after 1 week (heart weight (HW) +22-40%, p<0,05; posterior wall (PW) 1,9-2,4 vs. 1,7 mm, p<0,05; systol. pressure gradient 99-125 mmHg, p<0,001), heart failure developed after 12 weeks (HW +53-72%, p<0,001; PW 2,5-2,9 vs. 1,9 mm, p<0,001; systol. pressure gradient 137-176 mmHg, p<0,001; EF 55-63%, p<0,05 or n.s., respectively). The expected inhibition of CPT1 by Etomoxir was not detectable, but CPT1 was significally repressed in all the heart failure groups (-37-49%, p<0,001). The PDH activity rate was elevated both by Etomoxir and NVP-LAB121 versus control (sham +60% / +40%, 1 week +34% / +55%, 12 weeks -22% / +32%), while total PDH activity remained unchanged. Analysis of the gene expression suggests the switch from α to β MCH. Expression of CPT1 and PDH was not altered. The remaining genes were not found to be expressed differently, with the exception of ANP, which is significantly elevated in the placebo groups of heart failure, this elevation is markedly lesser under treatment with Etomoxir or NVP-LAB121. CONCLUSION: Etomoxir and NVP-LAB121 lead to similar changes in metabolism and gene expression of pressure overloaded rat hearts, but they can not revert a hereby caused heart failure.


SWD-Schlagwörter: Herzinsuffizienz , Linksherzhypertrophie , Muskelstoffwechsel , Enzymaktivität , Genexpression , Tiermodell , Experiment , Ultraschallkardiographie ,
Freie Schlagwörter (englisch): heart failure , left heart hypertrophy , myocard metabolism, gene expression, enzyme acitvity
Institut: Chirurgische Univ.-Klinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Doenst, Torsten (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.07.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 08.08.2011
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