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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-82953
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8295/


Würstlin, Oliver Djun

Expression von Heat Shock Proteins bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie

Expression of Heat Shock Proteins in juvenile meylononocytic leukemia

Dokument1.pdf (3.681 KB) (md5sum: a5059be4528d3d37eb15ffe945547d5e)

Kurzfassung in Deutsch

Die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) ist eine gemischt myelodysplastisch-myeloproliferative Erkrankung des frühen Kindesalters. Sie zeichnet sich durch klonale Proliferation von Monozyten und Granulozyten aus. In ca. 80% der Fälle finden sich Mutationen von am ras-Signalweg beteiligten Genen. Die Prognose ist schlecht, die einzige kurative Therapiemöglichkeit stellt bis heute die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) dar.
Hitzeschockproteine (HSP) sind phylogenetisch hoch konservierte Proteine, die u.a. bei Hitzeschock verstärkt exprimiert werden. Es handelt sich um molekulare Chaperone, die durch Hitzeschock und andere zellschädigende Ereignisse beschädigte Proteine stabilisieren und wieder in eine geordnete Konformation überführen können. Dadurch üben sie eine zellprotektive Funktion aus. Durch Komplexbildung mit proapoptotisch wirkenden Proteinen wirken sie wahrscheinlich auch antiapoptotisch. In zahlreichen Neoplasien konnte eine Dysregulation der HSP-Expression nachgewiesen werden. HSP sind an wichtigen Schritten der Onkogenese beteiligt. Die Rolle von HSP bei der JMML wurde bis anhin nicht untersucht.
In dieser Arbeit wurde die Expression von verschiedenen HSP in drei verschiedenen Gewebetypen (Milz, Knochenmark, peripheres Blut) von 19 JMML-Patienten untersucht. Hinweise auf eine erhöhte Expression von HSP im Knochenmark und peripherem Blut fanden sich nicht, in der Milz dagegen waren HSP deutlich überexprimiert.
Die dysregulierte HSP-Expression in der Milz weist auf eine spezifische Rolle dieses Organs in der JMML hin. Die Milz ist die Hauptlokalisation der extramedullären Hämatopoese (EMH), die regelhaft in myeloproliferativen und gemischt myelodysplastisch-myeloproliferativen Erkrankungen auftritt. Hämatopoietische Stammzellen (HSC) benötigen eine besondere Umgebung, um proliferieren und sich differenzieren zu können. Diese Umgebung wird ihnen von den Zellen der hämatopoietischen Nische geschaffen. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen auf die Existenz eine hämtopoietischen Nische in der Milz bei der JMML hin; diese weist als charakteristische Besonderheit eine dysregulierte HSP-Expression auf. Möglicherweise tragen HSP so zur Pathogenese der JMML bei.


Kurzfassung in Englisch

Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) is a malignant mixed myelodysplastic / myeloproliferative disease of infancy and early childhood characterized by clonal proliferation of monocytes and granulocytes. In approximately 80% of the cases, mutations of genes involved in the ras signaling pathway can be found. The prognosis is poor, the only curative treatment regimen is allogeneic hematopoetic stem cell transplantation (HSCT).
Heat shock proteins (HSP) are phylogenetically highly conserved proteins, induced by heat shock and other stresses. They act as molecular chaperones and have a protective function by stabilizing and refolding proteins disordered by heat shock or other protein-damaging events. They also seem to have an antiapoptotic function by forming complexes with proteins involved in apoptotic signaling pathways. Dysregulation of HSP expression has been shown for a multitude of cancers. The implication of HSP in important steps of oncogenesis has been demonstrated. However, the role of HSP in the pathogenesis of JMML has not yet been examined.
In this work, the expression of several HSP in three different kind of tissues (spleen, bone marrow, peripheral blood) of 19 patients with the diagnosis of JMML was measured. There was no evidence of an elevated expression of HSP in bone marrow or peripheral blood. In contrast, HSP were highly overexpressed in JMML spleen cells.
The dysregulated HSP expression in the spleen indicates a specific role of the organ in JMML. The spleen is the primary location of extramedullary hematopoiesis (EMH) which occurs regularly in myeloproliferative and mixed myelodysplastic / myeloproliferative disease. Hematopoietic stem cells (HSC) need a specific microenvironment for proliferation and differentiation which is provided by the cells of the hematopoietic niche. The results of this work indicate the existence of a splenic hematopoietic niche in JMML with the characteristic feature of a dysregulated HSP expression. Further investigation is needed to clarify if HSP are thus contributing to the pathogenesis of JMML.


SWD-Schlagwörter: Hitzeschock-Proteine , Hämatopoese , Leukämie , DNS-Chip , Blutstammzelle
Freie Schlagwörter (deutsch): juvenile myelomonozytäre Leukämie
Freie Schlagwörter (englisch): juvenile myelomonocytic leukemia , heat shock proteins , hematopoiesis , microarray , hematopoietic stem cell
Institut: Univ.-Kinderklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Flotho, Christian (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.04.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 18.10.2011
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