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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-83093
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8309/


Wilhelm, Konrad

Die Rolle von extrazellulärem ATP bei der Entstehung der akuten Graft-©versus-©Host Erkrankung

The role of extracellular ATP on the pathogenesis of acute Graft-versus-host disease

Dokument1.pdf (4.089 KB) (md5sum: 7a20425acffba629ace9428b69745d75)

Kurzfassung in Deutsch

Die akute Graft-versus-Host-Disease ist eine wesentliche Nebenwirkung der allogenen Transplantation von Blutstammzellen, deren Entwicklung durch CD4+ und CD8+ Zellen vermittelt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde durch Versuche im Mausmodell eine Relevanz von ATP-induzierter Aktivierung des purinergen Rezeptors P2X7R für die Entwicklung einer GvHD festgestellt. Es wurde gezeigt, dass die Konzentration von ATP im Extrazellulärraum nach der für die Transplantation notwendigen Induktionstherapie (durch Bestrahlung oder Hochdosischemotherapie) erhöht ist. Der physiologische Metabolit ATP kann als endogenes Gefahrensignal aufgefasst werden, dass bei Freisetzung in den Extrazellulärraum durch Aktivierung von Empfänger-APZ schädliche Effekte verursacht. Es wurde gezeigt, dass eine breite Blockade der purinergen Rezeptorfamilie P2X sowie eine spezifische Blockade des P2X7R bzw. die Defizienz für diesen Rezeptor die GvHD vermindert.  
Die intakte Abstoßung eines B-Zell-Lymphoms bei Behandlung mit einem Breitspektrum P2R-Blocker zeigt, dass eine Signalweiterleitung über purinerge Rezeptoren nicht für den Graft-versus-Tumor-Effekt nötig ist. In Zusammenschau mit den zusätzlichen aus menschlichen Materialien gewonnenen Daten sind diese Erkenntnisse möglicherweise von großer klinischer Relevanz da eine pharmakologische Inhibition des P2X7-Rezeptors überschießende vom Immunsystem vermittelte Gewebeschädigungen reduzieren und damit den Behandlungserfolg bei Patienten mit GvHD-Risiko, aber auch bei Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen oder beim SIRS verbessern könnte.


Kurzfassung in Englisch

Danger signals released upon cell damage can cause excessive immune-mediated tissue destruction like it is found in acute graft-versus-host disease (GvHD), allograft rejection and systemic inflammatory response syndrome. Based on its minor concentration in the extracellular space under physiological conditions1, and the expression of its receptor P2X7R on different immune cells, adenosine triphosphate (ATP) could function as a danger signal when released from dying cells. We observed increased ATP levels in the peritoneal fluid following total body irradiation, and during the development of GvHD in the mouse and in humans. Stimulation of host type antigen-presenting cells (APC) by ATP led to increased expression of CD80/CD86 and actuated a cascade of proinflammatory events, including STAT1 phosphorylation, IFN-Gamma production and donor type T cell expansion, while regulatory T cell frequencies were simultaneously reduced. P2X7R expression increased when GvHD evolved, rendering APC more responsive to the detrimental effects of ATP, thereby providing positive feed-back signals. ATP neutralization, P2X7R blockade or genetic deficiency during GvHD development significantly improved survival without global immune paralysis. These data have major implications for transplantation medicine since pharmacological interference with danger signals that act via P2X7R could lead to the development of tolerance, without the need for intensive immunosuppression.


SWD-Schlagwörter: Transplantat-Wirt-Reaktion , ATP
Freie Schlagwörter (deutsch): Purinerge Rezeptoren
Freie Schlagwörter (englisch): Graft versus host disease , purinergic receptors , ATP
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Zeiser, Robert (Dr.)
Quelle: Graft-versus-host disease is enhanced by extracellular ATP activating P2X7R, Nat Med. 2010 Dec;16(12):1434-8. Epub 2010 Nov 21.
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 10.06.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 10.10.2011
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