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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-84330
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8433/


Rudolf, Philipp Michael

TRAF 5 Defizienz beschleunigt die Ausbildung von Atherosklerose in Mäusen durch vermehrte Rekrutierung inflammatorischer Zellen und verstärkte Schaumzellbildung

TRAF5 deficiency accelerates atherogenesis in mice by increasing inflammatory cell recruitment and foam cell formation

Dokument1.pdf (6.431 KB) (md5sum: dd70639dc8f56ecc8ee293c98806b0be)

Kurzfassung in Deutsch

Die Atherosklerose ist Ursache vieler Krankheiten wie des Herzinfarktes oder des Schlaganfalls. Mittlerweile ist allgemein anerkannt, dass insbesondere inflammatorische Prozesse für ihre Ausprägung verantwortlich sind. TRAFs sind intrazelluläre Adapterproteine der TNF-Rezeptor-Superfamilie. Liganden dieser Rezeptoren wie TNFa, IL1ß oder CD40 wirken auch in der Atherosklerose als wichtige Zytokine. TRAF5 im Speziellen galt bisher als primär pro-inflammatorisches Protein und Aktivator von NF-kB, zudem konnte eine Überexpression in humanen und murinen Atheromata nachgewiesen werden. Aus diesem Grund führten wir eine Studie durch, mit dem Ziel, die Mechanismen und Funktionen von TRAF5 in der Atherosklerose genauer aufzuzeigen.

Hierfür benutzten wir ein Mausmodell, in welchem wir TRAF5-/-/LDLR-/- Mäusen mit TRAF5+/+/LDLR-/- Kontrolltieren über 18 Wochen auf eine hochcholesterinhaltige Diät setzten und anschließend arterielles Gewebe dieser Tiere auf Plaquebildung untersuchten. Wir stellten überraschenderweise eine vermehrt stattgefundene Atherogenese in den defizienten Tieren fest. Insbesondere der Makrophagengehalt der Plaques war erhöht. Als Ursache dieser erhöhten Zellrekrutierung konnten wir eine gesteigerte Migration und eine vermehrte Adhäsion inflammatorischer Zellen in vivo und in vitro sowie die dabei zugrunde liegenden molekularen Mechanismen nachweisen. Eine ebenfalls gesehene deutliche Tendenz zu mehr Lipiden in den Plaques der defizienten Tiere ließ sich durch eine vermehrte Lipidaufnahme und die erhöhte Expression von CD36 erklären. Während das CD4+/CD8+ sowie das Th1/Th2-Zellverhältnis von der TRAF5-Defizienz unbeeinflusst blieb, trug eine verminderte Zahl regulatorischer Treg –Zellen ebenfalls zu der stärkeren Atherosklerose in den defizienten Tieren bei. Als einen eventuell zugrunde liegenden Signaltransduktions-Mechanismus konnten wir zusätzlich eine Hochregulation von JNK in TRAF5-defizienten Endothelzellen und Makrophagen identifizieren.

Insofern beschleunigt TRAF5 die Atheroskleroseentwicklung durch vermehrte Rekrutierung inflammatorischer Zellen und vermehrte Schaumzellbildung. Aufgrund dieses von uns nicht erwarteten Ergebnisses, welches TRAF5 als einen atheroprotektiven Faktor vermuten lässt, stellt TRAF5 einen für die zukünftige Atheroskleroseforschung interessanten Angriffspunkt dar. Analoge Resultate einer klinischen Pilotstudie, in welcher eine verminderte TRAF5 mRNA-Expression in Probanden mit KHK und ACS gezeigt werden konnte, bestätigen dies. So könnten sich aus diesen und zukünftigen Untersuchungen diagnostische und therapeutische Optionen ergeben, die das Ausmaß der Atherosklerose und ihrer Komplikationen einschränken.


Kurzfassung in Englisch

BACKGROUND: Tumor necrosis factor receptor–associated factors (TRAFs) are cytoplasmic adaptor proteins for the TNF/interleukin-1/Toll-like receptor superfamily. Ligands of this family comprise multiple important cytokines such as TNFa, CD40L, and interleukin-1ß that promote chronic inflammatory diseases such as atherosclerosis. Furthermore there was recently reported an overexpression of TRAF5 in murine and human atheromata and also that TRAF5 promotes inflammatory functions of cultured endothelial cells and macrophages.

OBJECTIVE: This study tested the hypothesis that TRAF5 modulates atherogenesis in vivo.

METHODS AND RESULTS: Surprisingly, TRAF5+/+/LDLR-/- mice consuming a high-cholesterol diet for 18 weeks developed significantly larger atherosclerotic lesions than did TRAF+/+/LDLR+/+ controls. Plaques of TRAF5-deficient animals contained more lipids and macrophages, whereas smooth muscle cells and collagen remained unchanged. Deficiency of TRAF5 in endothelial cells or in leukocytes enhanced adhesion of inflammatory cells to the endothelium in dynamic adhesion assays in vitro and in murine vessels imaged by intravital microscopy in vivo. TRAF5 deficiency also increased expression of adhesion molecules and chemokines and potentiated macrophage lipid uptake and foam cell formation. These findings coincided with increased activation of JNK.

CONCLUSIONS: Unexpectedly, TRAF5 deficiency accelerates atherogenesis in mice, an effect likely mediated by increased inflammatory cell recruitment to the vessel wall and enhanced foam cell formation.


SWD-Schlagwörter: Arteriosklerose
Freie Schlagwörter (deutsch): TRAF5
Freie Schlagwörter (englisch): Atherosclerosis , TRAF5
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Zirlik, Andreas (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.02.2011
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 18.01.2012
Bemerkung: Missiou A*, Rudolf P*, Stachon P, Wolf D, Varo N, Aichele P, Colberg C, Hoppe N, Ernst S, Münkel C, Walter C, Sommer B, Hilgendorf I, Nakano H, Bode C, Zirlik A (2010) TRAF5 Deficiency Accelerates Atherogenesis in Mice by Increasing Inflammatory Cell Recruitment and Foam Cell Formation. Circ Res CIRCRESAHA.110.219295
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