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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-84445
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8444/


Yousuf, Malikmohamed

High resolution imaging dissects the structural and network organization of the CA1 region of the hippocampus in reeler mutant mice

Hochauflösendes Bildgebungsverfahren zur Analyse der strukturellen und Netzwerk- organisation in der CA1 Region des Hippokampus von reelen defizienten Mäusen

Dokument1.pdf (9.844 KB) (md5sum: 12b77a32d525b02571870af97b350c64)

Kurzfassung in Deutsch

Einer der grundlegendsten/ wesentlichsten Herausforderungen der Neurowissenschaften ist es, wie Informationen im Gehirn gespeichert werden, wie es dadurch zur Stärkung neuronaler Trakte kommt und wie diese Informationen wieder abgerufen werden können.Heute weiß man, daß die langfristigen Veränderungen im Gehirn, die durch Erfahrungen hervorgerufen werden, für die Informationsspeicherung verantwortlich sind und die Folge dieser synaptischen Plastizität zu einem verhaltensassoziierten Gedächtnis führt.Vor dem Verstehen des molekularen Aufbaus, der für die Veranlassung von Plastizität verantwortlich ist, die ein neuronales Netzwerk zum Lernen befähigt, ist es von zentraler Bedeutung, zu verstehen, wie einzelne Neuronen ihre Netzwerke während ihrer Entwicklung ausbilden, wie z.B. Axone ihr Ziel finden, welche Signale Neuronen zur Zielfindung auf der Suche nach ihrem Partner nutzen und wie die Umgestaltung von Dendriten und Axonen letzten Endes dazu führt, Verbindungen untereinander zu verstärken.Reelin, ein extrazelluläres Matrixprotein wurde bereits mit der spezifischen Schichtung einzelner Bereiche im Kortex, dem Kleinhirn, dem Hippocampus und anderen Strukturen im ZNS in Verbindung gebracht.Reeler defiziente Mäuse weisen nicht nur einen Verlußt der Schichtung der Strukturen im ZNS sowie eine fehlende Orientierung bei der Migration einzelner Neuronen auf, sondern zeigen auch eine Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität, die zu kognitiven Defekten führt.Darüber hinaus kommt es in der CA1 Region des Hippokampus zu einer pyramidalen Doppelschichtigung, die der normalen einschichtigen pyramidalen Anordnung im Wildtyp gegenüber steht.Die vorliegende Studie hat zum Ziel, die anatomische Organisation des dendritischen Aufbaus in der CA1 Region mit hochauflösenden Bildgebungsverfahren (NMR Spektroskopie) bei reeler Mäusen zu untersuchen. Hierbei werden strukturelle Parameter wie die Länge, die Fläche, das Volumen und die Anzahl der Scholl Verzweigungspunkte/ Schnittstellen (dendritische Komplexität), Anzahl der dendritischen Verzweigungen, die Winkel zwischen einzelnen dendritschen Verzweigungen, die Orientierung der Dendriten sowie unterschiedliche Typen von Dornfortsätzen auf Dendriten der CA1 Region in reeler Mäusen analysiert.Die Ergebnisse, die in dieser Arbeit präsentiert wurden, haben gezeigt, daß es bei dem Verzweigungsmuster von Dendriten in der CA1 Region von reeler Mäusen zu auffälligen Unterschieden kommt.Die Messwerte deuten darauf hin, daß die passiven Eigenschaften der dendritischen Verzweigungen in der CA1 Region bei reeler Mäusen auf Grund ihrer geringeren Länge, kleineren Fäche und Volumens gestört sind und daher auch physiologische Eigenschaften der Neuronen gegenüber wildtypischen Neuronen beeinträchtigt sein könnten.Der Anstieg in der Anzahl der Scholl- Verzweigungspunkte, der das Ausmaß an dendritscher Komplexität festlegt, deutet, angesichts der Tatsache, daß die Geometrie der dendritischen Verzweigung eine wichtige Rolle bei der synaptischen Verarbeitung von Eingangssignalen spielt, auch auf die gestörte Konnektivität in der CA1 Region der reeler Mäuse hin.Darüber hinaus könnte der Anstieg in der Anzahl von apikalen und basalen dendritischen Verzweigungspunkten von Pyramidenzellen der CA1 Region in der reeler Maus zu einer Abschwächung bei der vorwärts- und rückwärts gerichteten Ausbreitung von Aktionspotentialen von und zum neuronalen Zellkörper hin hervorrufen.Dies würde einen weitreichenden Effekt auf die Abschwächung der Erregbarkeit von Dendriten haben, die integrativen Fähigkeiten von Dendriten wie z.B. der Zusammenschluß, das Zusammenwirken und die Verarbeitung verschiedener synaptischer Eingänge sowie bei der Erzeugung dendritischer Aktionspotentiale, die eine Langzeitpotenzierung in aktivierten Dornfortsätzen ermöglichen.Neben einer gestörten Verarbeitung von Eingangssignalen in Dornfortsätzen, die die Pyramidenzellen von CA1 Neuronen in reeler Mäusen aufweisen, kommt es darüber hinaus zu einer uniformen Ausrichting der Dendriten in Winkeln, die von -180° zu +180° reichen gegenüber Wildtyp Mäusen, die einen bestimmten Orientierungswinkel bevorzugen.Diese uniforme Ausrichtung der Dendriten der CA1 Region in reeler Mäusen sollte darüber hinaus zu einer unterschiedlichen Verbindungsmatrix führen.Der Verlust von entsprechender Schichtung in reeler Mäusen, die zur Zerstreuung von Neuronen führt, führt auch zu einer verringerten Wahrscheinlichkeit, Verbindungen mit Axonen aufzubauen, die das Neuron während der Wegfindung passiertWenn man die oben genannten Aussagen zusammenfasst, deutet diese neue Studie auf ein zerstreuter und schwächer verbundenes Netzwerk in reeler Mäusen hin.Interessanterweise deuten die verschiedenen Typen der analysierten Dornfortsätze in Dendriten der CA1 Region von reeler Mäusen auf eine erhöhte Anzahl von pilzförmigen Dornfortsätzen hin verglichen jenen in Wildtyp Mäusen.Pilzförmige Dornfortsätze sind jene, die Erinnerungsspuren speichern, während kurze, stummelförmige und dünne Dornfortsätze jene sind, die im kognitiven Lernprozess stehen und mit synaptischer Plastizität in Verbindung gebracht werden.Dies ist daher die erste Studie, die darauf verweist, daß der Anstieg in der Anzahl der pilzförmigen Dornfortsätze in der CA1 Region im Gehirn der reeler Mäuse eine Kompensierung hinsichtlich der Defizite im Lern- und Erinnerungsvermögen dieser Tiere verursacht und dadurch zumindest teilweise die kognitiven Fähigkeiten dieser Mutante behebt.


Kurzfassung in Englisch

One of the fundamental challenges of neurosciences is to understand how information is stored, consolidated and retrieved by the brain. It is now known that the long-term experience dependent changes encode information storage in the brain and the outcome of this synaptic plasticity leads to behavioral memory. However, before understanding the molecular machineries responsible for inducing plasticity that enables the neuronal circuit to learn, it is pivotal to understand how neurons form their circuits during the developmental stages such as how the axons find their targets, what are the guidance cues that led the neurons to find their partner and how dendrites and axons undergoes remodeling that led the neurons to strengthen the connectivity between them. Reelin, an extracellular matrix protein has been implicated in the proper lamination of layers in the cortex, cerebellum, hippocampus and other CNS structures. Reeler mutant mice display not only lost laminar CNS structure and mis-oriented migration of the neurons, but also exhibit impaired synaptic plasticity resulting in cognitive deficits. Moreover, in the CA1 region of the hippocampus of reeler mice shows a double layered pyramidal blade in contrast to the single pyramidal layer in wild type. Remarkably, the apical dendrites in the CA1 region of reeler are inverted and mis-oriented. Consequently, the axonal innervations in the stratum radiatum are disorganized. The present study aims to investigate the anatomical organization of the dendritic structure in the CA1 region of reeler mice using high resolution advanced imaging techniques to dissect the structural parameters such as dendritic length, area, volume, number of Sholl intersections (Dendrite complexity), number of dendritic branches, dendrite branching angle, orientation of dendrites and the different types of spines on the dendrites in the CA1 region of the reeler mice.
The data presented in this study have shown that there is a striking difference in the branching pattern of dendrites in the CA1 region of reeler. The data indicate that the passive properties of the dendritic branches of the CA1 neurons in reeler are perturbed due to the decreased length, area and volume and hence the physiological properties of the neurons might be compromised in comparison to the wild type neurons. The increase in the number of Sholl intersections, which specifies the extent of dendritic complexity, indicates perturbed connectivity in the CA1 region of reeler mice considering the fact that the geometry of the dendritic arborizations plays an important role in the synaptic integration of inputs. Moreover, the increase in the number of both apical and basal dendritic branches of CA1 pyramidal neurons in reeler could cause an attenuated forward and backward propagation of action potentials to and from the somata. This will have a profound effect in undermining the excitability properties of the dendrites, the integrative abilities of the dendrites such as the association, co-operation and integration of different synaptic inputs as well as in the generation of dendritic spikes which enables long-term potentiation in activated synapses. Besides the perturbed synaptic integration of inputs exhibited by the pyramidal neurons in the CA1 of reeler mice, they also display a uniform orientation of dendrites at angles ranging from – 180 to + 180 degree in contrast to the wild type mice, which shows a preferred orientation angle for their dendrites. This uniform orientation of dendrites in the CA1 region of reeler mice should have different connectivity matrix. The loss of proper lamination in reeler that disperses the neurons causes a reduced probability of making connection with the passing by axons. Compiling all the above mentioned reasons, this novel study indicates that this would amount to a sparser and a weakly connected network in reeler mice.
Interestingly, analyzing the different types of spines on the dendrites in the CA1 region of reeler mice indicates an increased number of mushroom spines compared to the number of mushroom spines in wild type mice. Mushroom spines are the ones which store traces of memory, while the stubby and the thin spines are the learning ones, implicated in synaptic plasticity. This is of the first study which points out that the increase in the number of mushroom spines in the CA1 region might be compensating for the defect in learning and memory in reeler brain, thereby partially rescuing the cognitive abilities of these mutants.


SWD-Schlagwörter: Reeler , Scholl Verzweigungspunkte , dendritischen Verzweigungen , Ausrichtung der Dendriten , pilzförmigen Dornfortsätzen
Freie Schlagwörter (deutsch): Reeler , Scholl Verzweigungspunkte , dendritischen Verzweigungen , Ausrichtung der Dendriten , pilzförmigen Dornfortsätzen
Freie Schlagwörter (englisch): Reeler , CA1 , Sholl analysis , dendritic branches , dendrite orientation , mushroom spines
Institut: Institut für Biologie 3
Fakultät: Fakultät für Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Frotscher, Michael (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.03.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 22.03.2012
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