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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-84946
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8494/


Promny, Inga

Validierung prädiktiver klinischer und molekularer Marker für das Therapieansprechen auf Bevacizumab bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom

Validation of predictive clinical and molecular markers for the treatment response to bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma

Dokument1.pdf (913 KB) (md5sum: 16ba7578e14e8f15c25c9843cab2d2ed)

Kurzfassung in Deutsch

Die Identifizierung und Etablierung prädiktiver Marker gilt als Grundlage einer individualisierten Tumortherapie beim Kolonkarzinom. Im Gegensatz zu prognostischen Markern, welche den natürlichen Krankheitsverlauf unabhängig von einer spezifischen Therapie beschreiben, ermöglichen prädiktive Marker die Selektion von Patienten für eine spezifische Therapie. Das Ziel dieser Analyse war es, zu klären, welche klinische und molekulargenetische Marker für das Therapieansprechen auf Bevacizumab in der untersuchten Patientenkohorte evaluierbar sind. In dieser Arbeit wurden die klinischen Daten von 49 Patienten mit kolorektalen Karzinom und nicht resektablen Metastasen analysiert, die eine palliative Erstlinientherapie mit Irinotecan, Folsäure, 5-Fluorouracil und Bevacizumab erhielten. Ausserdem wurde bei dieser Patientenkohorte die Expression von 43 Gentranskripten getestet, die mit einem Tumoransprechen oder Resistenz auf Bevacizumab in den soliden menschlichen Tumorxenotransplantaten verbunden waren (Fiebig et al. 2007; Fiebig et al. 2010). Hierbei zeigte sich, dass die Patienten, die eine Hypertonie 2.-3. Grades während der Therapie mit Bevacizumab entwickelt haben, ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (20,5 vs 12,4 Monaten, p=0,04) und Gesamtüberleben (35 vs 23,7 Monate, p=0,003) haben. Auch die Patientengruppe, in der ein normwertiger oder fallender CEA-Wert im Vergleich zum Baseline-Niveau registriert wurde, weist ein besseres PFS (p cox=0,003) oder OS (p cox=0,05) auf. Es wurden 4 prädiktive Gene (Code 6, 12, 24, 41) für das Therapieansprechen auf Bevacizumab identifiziert, die signifikant mit progressionsfreiem Überleben korrelieren. Die biologischen Funktionen dieser Gene sind mit Zellproliferation, DNA-Reparatur und mitotischer Anaphase verbunden. Auch konnte eine statistisch signifikante Abhängigkeit zwischen dem Genexpressionsniveau der 15 Gene und dem Gesamtüberleben festgestellt werden. Dafür zeigte eine niedrigere Expression der 3 Gene (Code 2, 26, 13) eine signifikant bessere Prognose für Gesamtüberleben. Die biologischen Funktionen dieser Gene stehen in Verbindung mit Apoptose und Notch-Signalweg, die Funktion eines Gens (Code 2) ist bis jetzt nicht bekannt. Die weitere Analyse zeigte eine signifikante Korrelation zwischen VEGF-A-Genexpressionsniveau und Remissionsstatus nach 6 Monaten palliativer Therapie. Eine signifikante Korrelation der Hoch- bzw. Niedrigregulation des VEGF-A-Gens mit PFS und OS wurde in dieser Arbeit nicht beobachtet. Die Ergebnisse könnten bei nachgewiesener statistischer Signifikanz trotz kleiner Fallzahl auf die prädiktive Bedeutung der beschriebenen Faktoren für das Therapieansprechen auf Bevacizumab hindeuten. Die weitere Analyse wäre im Rahmen einer größeren prospektiven Studie wünschenswert.


Kurzfassung in Englisch

The identification and establishment of predictive markers is the basis of individualized cancer therapy in colon cancer. In contrast to prognostic markers, which describe the natural course of disease independent of a specific therapy, predictive marker enabling in selecting patients for specific therapy. The aim of this analysis is to clarify which clinical and moleculargenetic markers are evaluable for treatment response to Bevacizumab in the investigated cohort of patients. In this study clinical data from 49 patients with colorectal carcinoma and non-resectable metastases who received palliative first-line treatment with irinotecan, folic acid, 5-fluorouracil and Bevacizumab were analyzed. Also in this patient cohort the expression of 43 gene transcripts associated with tumor response or resistance to Bevacizumab in solid human tumor xenografts was tested (Fiebig et al. 2007; Fiebig et al. 2010). It was found that the patients developing hypertonia degree 2. - 3. during therapy with bevacizumab, have a significantly better progression-free survival (20,5 vs. 12,4 months, p = 0,04) and overall survival (35 vs. 23,7 months, p = 0,003). Also the group of patients in which a regular or decreasing value level of CEA was registered, shows a better PFS (p cox = 0,003) or OS (p cox = 0,05). We identified four predictive genes (Code 6, 12, 24, 41) for the treatment response to Bevacizumab correlating significantly with progression-free survival. The biological functions of these genes are associated with cell proliferation, DNA repair and mitotic anaphase. Also, a statistically significant correlation between the gene expression levels of 15 genes and overall survival was determined. A lower gene expression of three genes (Code 2, 26, 13) had a significantly better prognosis for overall survival. The biological functions of these genes are associated with apoptosis and Notch signaling pathway, the function of one gene (code 2) is not known. Further analysis showed a significant correlation between VEGF-A expression level and remission status after 6 months of palliative therapy. A significant correlation between high- and low-regulation of VEGF-A gene with PFS and OS was not observed in this study. Despite the small sample size, the results could indicate by demonstrating statistical significance on the predictive value of the factors described for the treatment response to Bevacizumab. Further analysis as part of a larger prospective study would be desirable.


SWD-Schlagwörter: Onkologie , Dickdarmkrebs , Chemotherapie , Genexpression
Freie Schlagwörter (deutsch): FOLFIRI , Bevacizumab , klinische prädiktive Marker
Freie Schlagwörter (englisch): FOLFIR I, Bevacizumab , clinical predictive markers
Institut: Medizinische Univ.-Klinik und Poliklinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Illerhaus, Gerald (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.01.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 01.03.2012
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