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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-85357
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8535/


Herrmann, Simon Jacob

Natürliche Killerzellen kontrollieren die Homöostase von Immunantworten

Natural killer cells control the homeostasis of immune responses

Dokument1.pdf (1.718 KB) (md5sum: eb675212a9316988f17223b32209bc2f)

Kurzfassung in Deutsch

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist ein Syndrom, bei dem es zur Ausbildung eines Zustandes unkontrollierter Entzündung kommt und das durch Fieber, Hepatosplenomegalie und Panzytopenie charakterisiert ist. Zentrales Merkmal sind überaktivierte Histiozyten (Makrophagen, Monozyten), die Erythrozyten phagozytieren (Hämophagozytose). Die Erkrankung weist trotz etablierten Behandlungsprotokollen und Stammzelltransplantation immer noch eine hohe Mortalität auf. Der primären HLH liegen Gendefekte zu Grunde. Eine häufige Mutation betrifft das Perforin-Gen, dessen Genprodukt nach Aktivierung von natürlichen Killer (NK)-Zellen und CD8+ T-Zellen an der immunologischen Synapse aus zytotoxischen Vesikeln freigesetzt wird und zum Tod von Zielzellen führt. Perforin defiziente NK-Zellen und CD8+ T-Zellen sind nicht mehr zytotoxisch aktiv. Trotz Ausfall der zytotoxischen Komponente der Immunantwort entwickelt sich eine überschießende Immunantwort von myeloiden Zellen. Wir haben ein Mausmodell der HLH untersucht, bei dem die Erkrankung in Perforin defizienten (Prf1-/-) Mäusen durch Infektion mit murinem Zytomegalovirus (MCMV) ausgelöst wird. MCMV infizierte Prf1-/- Mäuse zeigen klinische Symptome einer HLH und entwickeln ein hyperinflammatorische Syndrom, das durch eine dramatisch gesteigerte Produktion von IFN γ durch NK-Zellen und T-Zellen und die Akkumulation inflammatorischer Monozyten in Leber und Milz charakterisiert ist. Diese aktivierten Monozyten produzieren Tumor Nekrose Faktor (TNF), der eine wichtige Rolle bei der Pathogenese des HLH Syndroms spielt. Wir haben die Hypothese getestet, dass NK-Zellen an der Qualitätskontrolle von Immunantworten beteiligt sind und inadäquat reagierende Immunzellen abtöten, um eine Homöostase der Immunantwort zu gewährleisten. Transfer von Perforin kompetenten NK-Zellen im MCMV infizierte Prf1-/- Mäuse beseitigt HLH spezifische Symptome und führt zum Rückgang der Monozytenakkumulation. Unsere Daten zeigen, dass NK-Zellen Perforin abhängig die Homöostase von Immunantworten kontrollieren. Pathophysiologisch liegt der HLH daher der Verlust der Qualitätskontrolle von Immunantworten durch zytotoxische Lymphozyten zu Grunde. Unsere Ergebnisse bieten außerdem erste Hinweise darauf, dass NK-Zell Transfer eine therapeutische Option bei der Behandlung von Patienten mit HLH sein könnte.


Kurzfassung in Englisch

Hemophagozytic Lymohohistiocytosis (HLH) is a syndrome seen as a result of uncontrolled inflammation and characterised by fever, hepatosplenomegly and pancytopenia. An important histopathological finding is the accumulation of high active histiocytes (macrophages, monocates) internalising erythrocytes (Hemophagocytosis). Even though well established treatment protocols with stem cell transplantation exists, the disease shows still a high mortality. Primary HLH is caused by gene defects. A frequent mutation affects the perforin gene. The perforin protein is released at the immunological synapse from cytotoxic vesicles of natural killer cells (NK-cells) and CD8+ T-cells and leads to apoptosis of target cells. Perforin deficient NK-cells and CD8+ T-cells loose there cytotoxic activity. Although the missing cytotoxic component of the immune response myeoloid cells develop a overreactive immune response. We analysed a mouse model of HLH, in which the disease is triggered by infection of perforin deficient mice (Prf1-/-) with murine cytomegalovirus (MCMV). After infection with MCMV Prf1-/- mice present with clinical symptoms of HLH and develop a hyperinflammatory syndrome characterised by significant increased production of IFN γ in NK-cells and T-cells and accumulation of monocytes in liver and spleen. These activated monocytes produce tumor necrosis factor (TNF), playing an important role in the pathogenesis of HLH. We invastigated the hypothesis that NK-cells as part of the quality control of the immune system kill inadequate reacting immune cells and by this provide the homeostasis of the immune response. Transfer of perforin competent NK-cells into MCMV infected Prf1-/- mice ameliorates symptoms specific for HLH and leads to decreased accumuation of monocytes. Our data show that the homeostasis of immune responses is controlled by NK-cells by a perforin dependent mechanism. We could show that HLH derives pathophysiological from the loss of quality control of immune response by cytotoxic lymphocytes. Our results from transfer experiments provide first evidence that NK-cell transfer could be a future therapeutic option for the treatment of patients with HLH.


SWD-Schlagwörter: Immunsystem , Immunreaktion
Freie Schlagwörter (deutsch): Natürliche Killerzellen , Immunantwort , Hämophagozytische Lymphohistiozytose , Perforin
Freie Schlagwörter (englisch): Perforin , Natural Killer Cells , Hemophagocytic Lymphohistiocytosis , Hemophagocytic syndrome
Institut: Inst. für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Diefenbach, Andreas (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.12.2011
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 03.04.2012
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