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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-86389
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8638/


Wangler, Nicolai

Bubble-jet dispenser for non-contact and leakage-free pl dispensing in endoscopic surgery

Bubble-Jet Dispensiersystem für eine kontaktfreie und leckagefreie Abgabe von Pikolitervolumina in endoskopischen Anwendungen

Dokument1.pdf (61.654 KB) (md5sum: 77124335e0b475b13c069eb117f1b46c)

Kurzfassung in Deutsch

Diese Arbeit stellt eine Machbarkeitsstudie zur Realisierung präziser und volumenkontrollierter Abgabe hochwirksamer flüssiger Wirksubstanzen in der Endoskopie dar. Techniken zur Abgabe kleiner Flüssigkeitsvolumina werden zunächst auf ihre Anwendbarkeit unter Berücksichtigung folgender Anforderungen untersucht: (i) präzise Volumendefinition, (ii) exakte Definition des Abgabeortes, (iii) Unterbindung von Leckage des flüssigen Wirkmediums ins flüssige Zielmedium, (iv) sterile Arbeitsbedingungen, (v) biokompatible und sichere Arbeitsweise und (vi) Kompatibilität zur räumlichen Beschränkung des Endoskops.
Aus diesen Untersuchungen folgt, dass die thermisch aktuierte Bubble-Jet Technologie den gestellten Anforderungen genügt. Aufgrund der Baugröße erlaubt sie eine distal aktuierte Wirkstoffabgabe bei engen räumlichen Beschränkungen. Durch eine multiple Tropfenabgabe mit Einzeltropfenvolumina im Bereich weniger Pikoliter und variablen Frequenzen bis zu mehreren kHz können so verschiedenste Volumina pro Zeiteinheit abgegeben werden und exakte Volumendefinitionen erreicht werden. Die zur Halbleitertechnologie kompatible Fertigung der Bubble Jet Aktuationseinheiten erlaubt eine kostenreduzierte Massenproduktion.
Die Entwicklung einer integrierten Bubble Jet aktuierten Funktionseinheit stellt den Hauptbestandteil dieser Arbeit dar. Diese Einheit wird „Pico Injector agent release cardridge“ genannt. Verschiedene Fertigungstechnologien und –strategien werden eingehend untersucht, um (i) zuverlässige Heizerstrukturen, (ii) qualitativ hochwertige Fluidkanäle und (iii) ein reproduzierbares Zusammenfügen der Einzelkomponenten zu erreichen. Die einkanalige Dispensiereinheit Pico Injector SCR verfügt über Titan Aluminium Heizerstrukturen auf der Oberfläche eines Pyrex Substrats und fluidische Kanäle und Reservoir Strukturen mit V=1µl, anistrop in Silizium geätzt. Mittels anodischem Bonden werden Silizium und Pyrex gefügt. Die miniaturisierte Pico Injector SCR Dispensiereinheit (l=10,0mm, w=1,5mm, s=1,1mm) erlaubt eine gepulste (f=0-4kHz) und reproduzierbare Abgabe (Volumenabweichung Cv=0,8-4,4%, Streuwinkel a=2,9°) diskreter Wirkstofftropfen (V=15,1pl).
Weitere Miniaturisierung wird durch Entwicklung, Fabrikation und Charakterisierung einer silizium- und polymerbasierten Multi Kanalversion der Pico Injector Dispensiereinheit (Pico Injector MCR) gezeigt. Diese Version verfügt über vier individuell ansteuerbare Fluidikkanäle mit vier integrierten Reservoiren à V=1µl. Für die Fabrikation der polymerbasierten Fluidik auf den vorstrukturierten Substraten wird die Prozesstechnik zur Anwendung eines epoxidbasierten laminierbaren und photostrukturierbaren Trockenlacks (TMMF) entwickelt und charakterisiert. Mit erreichbaren Aspektverhältnissen von bis zu 7:1 (Höhe:Breite) lässt sich dieser Trockenlack für die Fabrikation der Bubble Jet Kanäle nutzen. Auf der Basis der Prozessentwicklung lassen sich mit TMMF extrem weite Kanalstrukturen (w=2mm) ohne Durchhängen oder sonstige Verstopfungen deckeln.
Verglichen mit dem einkanaligen Pico Injector SCR, erreicht der Pico Injector MCR nicht die hohe Qualität der Siliziumkanäle, was sich deutlich in Volumenabweichung und Streuwinkel der dispensierten Tropfen widerspiegelt (Cv=3,4-23,7%, a=4°). Weiter ist die Reproduzierbarkeit des Polymerprozesses durch die für die Anwendung unzureichende mechanische Stabilität des Materials eingeschränkt, was die Gesamtausbeute reduziert (RTY<5%).
Um beim Eintauchen des Dispensers diffusionsbedingte Leckage vom Wirkmedium ins flüssige Zielmedium zu verhindern, wird die Verwendung eines hydrophoben Teflonschlauches als Diffusionsbarriere untersucht und evaluiert. Vor der Düsenöffnung des Pico Injector wird innerhalb des Schlauches, welcher den Dispenser umgibt, eine stabile Luftblase gefangen. Diese Luftblase trennt die zwei flüssigen Phasen langzeitstabil (t>24h) voneinander.
Die Anwendbarkeit des entwickelten Prototyps wird durch Markierung humanen Gewebes mit Kaliumpermanganatlösung gezeigt. Dabei wird die Wirkstoffabgabe durch die Optik des Endoskops beobachtet.
Entsprechend des aktuellen Stands der Entwicklung ist ein in vivo Einsatz des Systems nicht angedacht, da Richtlinien zur Fabrikation von Medizinprodukten außer Acht gelassen wurden. Die Abgabe von kleinen Tropfen mit Durchmessern im Bereich typischer eukaryotischer Zellen (d=30,7µm) macht das Werkzeug jedoch sehr interessant für Einzelzell Stimulationsexperimente. Aus diesem Grund wird die örtlich hochaufgelöste Wirkstoffabgabe mit der „Pico Injector agent release cartridge“ anhand biologischer in vitro Applikationen gezeigt.
Erstens wird eine verfrühte und lokal bestimmte Differenzierung von Physcomitrella patens Moos Filamenten zu Knospenzellen durch lokale und gezielte Abgabe eines Pflanzenhormons induziert. Zweitens wird eine einzelne Maus Fibroblast-Zelle in einer konfluent gewachsenen Zellkultur gezielt mit einem Fluoreszenzfarbstoff eingefärbt.


Kurzfassung in Englisch

This thesis presents a feasibility study for the realization of an accurate and volume defined release of highly potent liquid agents for endoscopy. The field of current dispensing techniques is evaluated with respect to the following requirements: (i) accurate volume definition, (ii) maintenance of a well defined application site, (iii) avoiding of unintentional leakage of the agent into liquid target media, (iv) offering sterile conditions, (v) featuring biocompatibility and safety issues and, (vi) fitting the geometrical restrictions of an endoscope.
Concluding this evaluation, bubble-jet actuated Inkjet technology is the most suitable technology to meet the mentioned claims. It features a low installation size and thus allows for a distal (front end) actuated agent release fitting the geometrical restrictions. A wide range of released agent volumes per time and accurate volume definition can be achieved by dispensing droplets in the range of a few picolitres with dispensing frequencies from single shots to several kHz. The fabrication of the proposed actuator is semiconductor compatible which enables cost reduced mass production of highly integrateable actuators for sterile single-use applications.
The development of a bubble-jet actuated agent release cartridge is the key component of this thesis. Different fabrication technologies are scrutinized to realize (i) reliable heater metallizations, (ii) high quality fluidic channel structures, and (iii) a reproducible assembling. The presented single channel dispensing cartridge, called Pico Injector agent release cartridge single channel release (Pico-Injector SCR), features titanium-aluminium heater structures on top of a Pyrex glass substrate. The fluidic channel structures are etched anisotropically into silicon, including an integrated reservoir of V=1µl. Pyrex and silicon are assembled by anodic bonding. The new small sized Pico Injector SCR agent release cartridge (length, width, thickness: l=10.0mm, w=1.5mm, s=1.1mm) enables the pulsed and reproducible release of discrete picolitre agent droplets with frequencies ranging from 0 to 4kHz, featuring droplet volumes of V=15.1pl (Cv=0.8-4.5%, a=2.9° spreading angle).
To achieve further miniaturization, a silicon and polymer based multi channel version of the Pico Injector agent release cartridge (Pico Injector MCR) is developed, fabricated, and analysed. It features four individually addressable fluidic channels with four integrated reservoirs of V=1µl each. To realize the polymer based fluidic structures on top of a pre-structured silicon substrate and for the sealing of those channels, a fabrication process for an epoxy-based photostructable dry-film resist (TMMF) is developed and characterized. Featuring high aspect ratios of up to 7:1 (height:width) and a high lateral resolution (minimal channel width w=10µm), TMMF is feasible for realizing the fluidic channels of the bubble-jet dispenser. On the basis of the process development, TMMF can also be used to tent extremely wide channel structures (w=2mm) without considerable sagging or clogging effects.
Compared to the Pico-Injector SCR, the Pico-Injector MCR does not obtain the high quality of the silicon based structures, affecting volume deviation and spreading angle considerably (Cv=3.4-23.7%, a=4°). Much more affecting is the poor reproducibility of the whole polymer fabrication process, which is mainly caused by insufficient mechanical stability of the polymer material. Therefore, the rolled throughput yield of the Pico Injector MCR fabrication is reduced to RTY<5%.
To prevent diffusion based leakage when the agent release cartridge is dipped into a liquid target medium, the utilization of a hydrophobic Teflon tube surrounding the dispenser is discussed. In front of the dispenser nozzle, an air bubble is captured within the hydrophobic tube, leading to a stable phase separation (t>24h) between agent and liquid target medium.
The applicability of the new Pico-Injector agent release cartridge is demonstrated by staining a human tissue sample with potassium permanganate through an endoscope. Thereby the staining procedure is monitored via the fibre optic of the endoscope.
For the presented stage of development, an in vivo application of the system is not intended, since guidelines for the fabrication of medical products are disregarded. However, with droplet diameters of d=30.7µm, the dispensed droplets are similar to the dimensions of typical eukaryotic cells which makes the tool interesting for the use in single cell stimulation experiments. Thus, the accurate agent release of the developed tool is evidenced in biological in vitro assays.
Firstly, prematurely cell differentiation of Phscomitrella patens (moss) protonema filament cells into buds is induced at selected positions by the aimed application of a phyto hormone. Secondly, a single mouse fibroblast cell is stained with a fluorescent marker within a confluent grown cell culture.


SWD-Schlagwörter: Dosieren , Stimulation , Tintenstrahldruck , Endoskopie , Mikrosystemtechnik , Photoresist
Freie Schlagwörter (englisch): bubble-jet , dry-film resist , drop on demand
PACS Klassifikation Liquid dro , 47.55.D- , biomedical , 87.85.Va , materials , 81.20.Wk
Institut: Institut für Mikrosystemtechnik
Fakultät: Technische Fakultät (bisher: Fak. f. Angew. Wiss.)
DDC-Sachgruppe: Technik
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Zengerle, Roland (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 03.07.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 12.07.2012
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