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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-86406
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8640/


Kaufmann, Kai Björn

Überexpression des Transkriptionsfaktors NF-E2 in vivo, Etablierung eines neuen Modells zur Untersuchung und Therapie myeloproliferativer Neoplasien

Overexpression of transcriptionfactor NF-E2 in vivo, a new model to examine myloproliferative neoplasms, to find new therapeutic strategies

Dokument1.pdf (4.559 KB) (md5sum: 89536fdedcc7de6ffcf8f4308079aa6d)

Kurzfassung in Deutsch

Zu Beginn der Arbeit wurden 4 Hypothesen formuliert, welche wie folgt bewiesen oder widerlegt wurden:
1.Hypothese: NF-E2 transgene Mäuse zeigen einen myeloproliferativen Phänotyp. Im Knochenmark präsentieren unsere NF-E2 transgenen Mäuse eine trilineäre Hyperplasie mit gesteigerter megakaryozytärer, granulozytärer und erythroider Proliferation. Im peripheren Blut konnte eine Thrombozytose der NF-E2 transgenen Mäuse nachgewiesen werden. Desweiteren passen die erythroiden Blutparameter in Kombination mit der Milzpathologie zu einer kompensierten bzw. unkompensierten hämolytischen Anämie. Die erhöhte Anzahl neutrophiler Granulozyten im Blut NF-E2 transgener Tiere entspricht einem der Hauptcharakteristiken PV erkrankter Patienten.
2.Hypothese: NF-E2 transgene Mäuse weisen im Knochenmark sowohl eine erhöhte Anzahl hämatopoetischer Stammzellen (LT-HSC), als auch eine signifikant gesteigerte Menge allgemeiner-myeloider (CMP) und megakaryozytärer-erythroider Vorläuferzellen (MEP) auf.
3.Hypothese: Der Einsatz eines Histon-Deacetylase Inhibitors (Vorinostat) zur Therapie unserer NF-E2 transgenen Mäuse zeigte eine myelosuppressive Wirkung, welche zu einer Normalisierung pathologisch veränderter Thrombozytenzahlen führte, wobei weitere Blutparameter nur leichte Veränderungen zeigten.
4.Hypothese: Die NF-E2 Überexpression im peripheren Blut von Patienten mit myeloproliferativer Neoplasie zeigte eine positive Korrelation zur Anzahl neutrophiler Granulozyten und der JAK2V617F Allelfrequenz.


Kurzfassung in Englisch

The molecular pathophysiology of myeloproliferative neoplasms (MPNs) remains poorly understood. Based on the observation that the transcription factor NF-E2 is often overexpressed in MPN patients, independent of the presence of other molecular aberrations, we generated mice expressing an NF-E2 transgene in hematopoietic cells. These mice exhibit many features of MPNs, including thrombocytosis, leukocytosis, Epo-independent colony formation, characteristic bone marrow histology, expansion of stem and progenitor compartments, and spontaneous transformation to acute myeloid leukemia. The MPN phenotype is transplantable to secondary recipient mice. NF-E2 can alter histone modifications, and NF-E2 transgenic mice show hypoacetylation of histone H3. Treatment of mice with the histone deacetylase inhibitor (HDAC-I) vorinostat restored physiological levels of histone H3 acetylation, decreased NF-E2 expression, and normalized platelet numbers. Similarly, MPN patients treated with an HDAC-I exhibited a decrease in NF-E2 expression. These data establish a role for NF-E2 in the pathophysiology of MPNs and provide a molecular rationale for investigating epigenetic alterations as novel targets for rationally designed MPN therapies.


SWD-Schlagwörter: Hämatologie , Blutkrankheit , Hämatopoese
Freie Schlagwörter (englisch): myeloproliferative neoplasms, transcriptionfactor NF-E2
Institut: Anaesthesiologische Univ.-Klinik
Fakultät: Medizinische Fakultät / Universitätsklinikum
DDC-Sachgruppe: Medizin und Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Pahl, Heike (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.02.2011
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 12.07.2012
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