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Bitte beziehen Sie sich beim Zitieren dieses Dokumentes immer auf folgende
URN: urn:nbn:de:bsz:25-opus-86435
URL: http://www.freidok.uni-freiburg.de/volltexte/8643/


Mayenfels, Friederike Gertrud

Fluorcarbonhaltige Nanoemulsionen zur Anwendung in der 1H/19F-Magnetresonanztomographie

Fluorcarbon containing nanoemulsions for the application in 1H/19F magnetic resonance imaging

Dokument1.pdf (6.066 KB) (md5sum: 06d0ea191fcf7de01e706b5b17dbbd26)

Kurzfassung in Deutsch

Die gleichzeitige Aufnahme von 1H und 19F-Bildern in der Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglicht die anatomisch exakte Darstellung von entzündeten Arealen. Während 1H-Bilder der anatomischen Lokalisation dienen, akkumulieren die z.B. in Form von per- oder semifluorierten Carbonen applizierten 19F-Atome, in den betreffenden Arealen. Aufgrund der ausgeprägten Hydro- und Lipophobie müssen die Fluorcarbone (FC) zur parenteralen Applikation in Nanoemulsionen (NE) eingearbeitet werden. Durch die Aufnahme in Monozyten/Makrophagen akkumulieren die FC v.a. in den entzündeten Arealen. Nebensignale werden durch die Aufnahme in weitere Immunzellen und die Ansammlung in lymphatisch aktiven Organen hervorgerufen. Erste Studien zeigten, dass Perfluor-15-kronen-5-ether zu einem guten MRT-Signal führt, jedoch nur unzureichend eliminiert wird. Perfluordekalin, Perfluoroctylbromid und Perfluorhexyloctan erwiesen sich hier als geeigneter.
Zur Erhöhung der Spezifität und Reduktion der Nebensignale kann ein passives oder aktives Targeting führen. Die Phagozytose als größenabhängiger Prozess ermöglicht es Monozyten/Makrophagen über die Applikation von Partikeln definierter Größe anzusteuern. Die FCs wurden hierzu mittels Hochdruckhomogenisation bei 1000 bar in ~5-10 Durchläufen in NE verarbeitet werden. Über die FC- und Emulgator-Anteile kann auf die resultierende Partikelgröße Einfluss genommen werden. Zur weiteren Reduktion der Größenverteilung kann, nach Entfernung der möglicherweise enthaltenen Liposomen, eine Größenaus-schlusschromatographie durchgeführt werden. Auf diese Weise konnten FC-NE mit definierten Partikelgrößen erhalten werden, deren Aufnahme in Makrophagen in in-vitro Versuchen (J774A.1-Zellen) durchflusszytometrisch untersucht wurde. Während kleinere Partikel (<~200 nm) kaum an die Zellen assoziieren, kann für größere Partikel (>200 nm) eine hohe zelluläre Assoziation erfasst werden. Zur Beurteilung größenabhängiger Effekte wurden die c50-Konzentrationen für Partikelgrößen im Bereich von ~180-600 nm bestimmt.
Ein aktives Targeting der NE kann mit Hilfe der sterol-based post insertion technique (SPIT) erfolgen. Diese Methodik wurde für die Kopplung eines anti-GD2-Aks an die FC-NE etabliert. Nach Optimierung des Kopplungsprotokolls konnte hier eine Targetingeffizienz von 70 % erreicht werden. Der Vergleich mit blanken NE oder unspezifisch funktionalisierten zeigt die Spezifität des Targetings. Durch die Kopplung weiterer Target-Liganden an die FC-NE kann deren Anwendungsbereich erweitert werden. Dies wurde in Rahmen von Kooperationsprojekten untersucht. Hier konnte ein Targeting an aktivierte Thrombozyten und mesenchymale Stammzellen gezeigt werden.


Kurzfassung in Englisch

Perfluorocarbons (PFCs) can serve as positive contrast agent in 1H/19F magnetic resonance imaging (MRI) for the visualization of inflammatory processes. Whereas currently applied contrast agents only result in enhancements or attenuations of the black-white contrasts in 1H images, the application of 19F allows the visualisation of the areas of interest. Due to the lack of any natural 19F background in human or animal organisms the application of PFCs exhibits a high degree of specificity. Simultaneously taken 1H images make the exact anatomical localisation possible.
Within first studies in models of local inflammation the suitability of emulsified perfluoro-15-crown-5-ether was approved and the monocyte-macrophage-system was identified as main carrier system. But, it was also revealed that perfluoro-15-crown-5-ether is not eliminated within an adequate time and side signals in MRI were observed caused by the accumulation in lymphatic organs (e.g. spleen, liver).
The following studies are aimed to investigate the emulsification of a suitable PFC-compound and establish an usable preparation mode. As the association to cells of the monocyte-macrophage-system is known to be size dependent, the production technique was optimized concerning the size distribution of the resulting preparations.
The surface modification offers another possibility to gain a high effectiveness of the applied nanoemulsion. Therefore, the sterol-based-post insertion technique (SPIT) which is well established for the targeting of liposomes was used to couple target ligands to the nanoemulsions surfaces. After establishment of the coupling procedure for the active targeting of fluorocarbon containing nanoemulsions using an anti GD2-antibody, the procedure was applied using other ligands.


SWD-Schlagwörter: Phospholipide , Emulsion , Targeted drug delivery , Monozyten-Makrophagen-System , NMR-Tomographie , Kontrastmittel
Freie Schlagwörter (deutsch): Fluorcarbone , Nanoemulsionen
Freie Schlagwörter (englisch): nanoemulsion , fluorocarbon , targeting , magnetic resonance imaging
Institut: Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Fakultät: Fakultät für Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Erstgutachter: Schubert, Rolf (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 03.07.2012
Erstellungsjahr: 2012
Publikationsdatum: 13.07.2012
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